Mitochondrial and redox-based transcriptional changes in type-2 diabetes mellitus and periodontitis

Abstract

Introdução: A Periodontite (PD) e a Diabetes Mellitus tipo 2 (T2DM) são patologias inflamatórias com uma prevalência elevada na população mundial e que podem estar relacionadas com complicações graves, nomeadamente a morte. A relação bi-direcional entre a Periodontite e a Diabetes Mellitus Tipo 2 tem sido amplamente estudada. A mitocôndria tem um papel de grande relevância na patogénese destas patologias, mais concretamente na resposta imuno-inflamatória. A disfunção mitocondrial tem sido apontada como um contribuinte importante para o stress oxidativo (OS), implicado em modificações proteicas, lipídicas e genéticas que se refletem na diminuição da atividade antioxidante e em alterações transcripcionais. Materiais e Métodos: Foi realizada uma pesquisa PubMed usando os termos MesH e palavras-chave "Periodontitis", "Diabetes Mellitus Tipo 2", "Stress Oxidativo", "Mitochondria", "Oxidation-Reduction", "Antioxidants" com os conectores de bala "AND" e "OR". Todas as revisões sistemáticas com e sem meta-análise foram excluídas. Para além do tipo de estudo, a filtragem foi realizada com base na língua, incluindo inglês e português, e artigos publicados entre Janeiro de 2011 e 2021 de Maio. Todas as publicações foram rastreadas pela sua relevância após a leitura dos resumos. Discussão: Em indivíduos com Periodontite e a Diabetes Mellitus tipo 2 (T2DM-PD) em simultâneo, o deficiente controlo da glicémia foi associado à acumulação de produtos finais de glicação avançada (AGEs), ao aumento do número de patogénios complexos vermelhos no biofilme subgengival e mediadores pró inflamatórios. Estes mostraram níveis mais elevados de mediadores pró-inflamatórios como o factor de necrose tumoral alfa (TNF-alfa), a interleucina 6, 17 e a diminuição de mediadores anti-inflamatórios como a interleucina 10 e a interleucina 8. Tanto em modelos animais como em humanos, a DM e PD causaram disfunção mitocondrial, manifestada através da diminuição da produção de ATP, do número de cópias de ADN mitocondrial, da expressão de subunidades do complexo I e no aumento de espécies reativas de oxigénio (ROS). Além disso, o SO foi associado à estimulação de citocinas pró-inflamatórias como o TNF-alfa e o interferon gama (IFN-gamma) e à diminuição da capacidade antioxidante de enzimas como superóxido dismutase (SOD), catalase (CAT), glutatião redutase (GR). Verificou-se que a redução da atividade antioxidante poderá estar associada a alterações transcripcionais nomeadamente em fatores de transcrição como Fator nuclear eritróide 2 relacionado com o factor 2 (Nrf2), o factor-1 induzido pela hipóxia (HIF-1) e o factor nuclear kB (NF-κB). Tanto na T2DM como na PD, os níveis de HIF-1 alfa e NF-κB estavam aumentados. A transcrição de enzimas antioxidantes é modulada por alguns MicroRNA (miRNA, miR), como o miR-223, associado à T2DM, que promoveu a expressão de antioxidantes como HO-1, SOD1 e SOD2. Conclusão: A DP exacerba a resposta imuno-inflamatória T2DM e o oposto também é verdadeiro, reflectido-se, clinicamente, através do aumento da destruição periodontal e da resistência à insulina. A disfunção mitocondrial confirmada nestas duas patologias foi associada ao aumento da ROS e à diminuição da atividade antioxidante, altamente pronunciada em sujeitos T2DM-PD. Existe influência da ROS na regulação da transcrição de enzimas antioxidantes, através da desregulação de fatores de transcrição como o Nrf2, HIF-1 e NF-κB. Os processos envolvidos na desregulamentação da transcrição de enzimas antioxidantes não estão totalmente compreendidos. Os miRNAs podem estar envolvidos nessa desregulação através da modulação da transcrição, constituindo um importante objeto de estudo na compreensão das alterações transcricionais associadas a patologias inflamatórias como a DP e o T2DM e importantes para estudos futuros.

Introduction: Periodontitis (PD) and Type 2 Diabetes Mellitus (T2DM) are inflammatory diseases with a high prevalence in the world population and which may be related to severe complications, including death. The bi-directional relationship between PD and T2DM has been suggested. Mitochondria play a very relevant role in the pathogenesis of these diseases. Mitochondrial dysfunction has been pointed out as a relevant contributor for oxidative stress (OS), which is implicated in protein, lipid and genetic modifications, reflected in the decrease of the antioxidant activity and in transcriptional alterations. Materials and Methods: A PubMed search was conducted using the terms MesH and keywords "Periodontitis", "Type 2 Diabetes Mellitus", "Oxidative Stress", "Mitochondria", "Oxidation-Reduction", "Antioxidants" with the bullet connectors "AND" and "OR". All systematic reviews with and without meta-analysis were excluded. In addition to study type, filtering was performed based on language, including English and Portuguese, and articles published between January 2011 and 2021 May. All publications were screened for relevance after reading the abstracts. Discussion: In individuals with simultaneous Pedriodontitis and Type 2 Diabetes Mellitus (T2DM-PD), poor glycaemic control was associated with accumulation of advanced glycation end products (AGEs), increased numbers of red complex pathogens in the subgingival biofilm and proinflammatory mediators. They showed higher levels of pro-inflammatory mediators such as tumour necrosis factor alpha (TNF-alpha), interleukin 6, 17 and decreased anti-inflammatory mediators such as interleukin 10 and interleukin 8. In both animal models and humans, DM and PD caused mitochondrial dysfunction, manifested through decreased ATP production, mitochondrial DNA copy number, expression of complex I subunits and increased reactive oxygen species (ROS). Moreover, OS was associated with the stimulation of pro-inflammatory cytokines such as TNF-alpha and interferon gamma (IFN-gamma) and decreased antioxidant enzymes, namely superoxide dismutase (SOD), catalase (CAT) and glutathione reductase (GR). Reduced antioxidant activity may be associated with changes in transcription factors, such as nuclear factor erythroid 2–related factor 2 (Nrf2), hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1) and nuclear factor kB (NF-κB). In both T2DM and PD, HIF-1alpha and NF-κB levels were increased. The transcription of antioxidant enzymes can be alsomodulated by some microRNA (miRNA, miR), such as miR-223, associated with T2DM, which are involved in the expression of antioxidants such as HO-1, SOD1 and SOD2. Conclusion: PD exacerbates the T2DM immune-inflammatory response and the opposite is also true, clinically reflected through increased periodontal destruction and insulin resistance. Confirmed mitochondrial dysfunction in these two pathologies was associated with increased ROS and decreased antioxidant activity, highly pronounced in T2DM-PD subjects. There is an influence of ROS on the regulation of the transcription of antioxidant enzymes, through the downregulation of transcription factors such as Nrf2, HIF-1alpha and NF-κB. The processes involved in the downregulation of antioxidant enzyme transcription are not fully understood. miRNAs may be involved in this deregulation through modulation of transcription, constituting an important subject of study in understanding the transcriptional changes associated with inflammatory pathologies such as PD and T2DM and important for future studies.