End-to-End Transformer-based Approach for Optimized De Novo Drug Design

Abstract

Os processos tradicionais de descoberta de fármacos são demorados, de elevado custo e com uma reduzida taxa de aceitação entre as agências de regulamentação. Recentemente, abordagens in silico combinadas com metodologias de aprendizagem profunda têm atraído cada vez mais atenção como abordagem de desenho de novo medicamentos, levando à descoberta de pequenos compostos com interesse farmacológico num tempo eficiente.Apesar dos recentes avanços computacionais na geração de moléculas para alvos biológicos, as propriedades físico-químicas essenciais, como a lipofilicidade, a permeabilidade e o peso molecular, são geralmente otimizadas individualmente. Por conseguinte, os resultados ficam comprometidos, devido à eficiência farmacológica ser influenciada por uma variedade de fatores simultâneos. Neste projeto, propomos uma arquitetura baseada em Transformadores para gerar novas moléculas com propriedades farmacológicas desejadas e atividade de ligação relevante contra um alvo com interesse biológico. A arquitetura combina um Gerador de Transformador-Descodificador para produzir novos compostos válidos, um Preditor de Transformador-Codificador para estimar a atividade de ligação e um ciclo de Feedback baseado num algoritmo de otimização multiobjectivo para otimizar o gerador de acordo com as propriedades desejadas.Os resultados demonstraram a eficácia da estratégia proposta para gerar compostos químicos novos e sintetizáveis. O Gerador baseado em Transformador superou os modelos do estado da arte na métrica novidade. A otimização do modelo não enviesado resultou em 99.79% de moléculas válidas geradas com uma taxa de conformidade de 99.36% com a regra dos Cinco de Lipinski e uma elevada afinidade de ligação ao recetor de adenosina A2A. Os resultados obtidos demonstraram a capacidade do modelo em selecionar componentes críticos no espaço químico para melhorar o interesse biológico e propriedades farmacológicas das moléculas.

Traditional drug discovery processes are time-consuming, expensive, and have a low acceptance rate among regulatory agencies. In recent years, in silico approaches combined with deep learning methodologies have attracted increasing attention to address the de novo drug design challenge, leading to the discovery of small compounds with pharmacological interest in an efficient amount of time.In spite of the recent computational advances for generating molecules for biological targets, crucial physicochemical properties, such as lipophilicity, permeability, and molecular weight, are usually individually optimized. On that account, the results are compromised since the pharmacological efficacy is influenced by a variety of simultaneous factors. In this study, we propose a Transformer-based architecture to generate new molecules with desirable pharmacological properties and relevant binding activity against a target with biological interest. The architecture combines a Transformer-Decoder Generator to produce valid new compounds, a Transformer-Encoder Predictor to estimate the binding activity, and a Feedback Loop based on a multi-objective optimization algorithm to optimize the generator according to the desired properties.The results demonstrate the effectiveness of the proposed framework to generate novel and synthesizable chemical compounds. The Transformer-based Generator outperformed state-of-the-art baselines in the novelty metric. The optimization of the unbiased model resulted in 99.79% generated valid molecules with a 99.36% compliance rate with Lipinski's Rule of Five and a high binding affinity to the A2A adenosine receptor. Overall, these results demonstrated the model's capacity to select critical components in the chemical space in order to improve the biological interest and pharmacological properties of the molecules.