Offspring Programming of central and peripheral nutrient-sensing pathways by the exposition to perinatal obesogenic environments

Abstract

Nos últimos anos, tem crescido abruptamente a prevalência de doenças metabólicas nomeadamente diabetes tipo 2 e obesidade que estão intimamente associadas à desregulação de mecanismos de balanco energético. Obesidade materna, hiperfagia neonatal e dietas ocidentais são considerados ambientes obesogénicos que durante o desenvolvimento embrionário e a lactação desregulam o controlo do balanco energético feito pelo eixo entre o intestino e o cérebro. O armazenamento energético é reduzido enquanto há maior ingestão alimentar, contribuindo assim para a predisposição de desenvolvimentos de doenças metabólicas na vida adulta. As dietas típicas do Oeste são a maior fonte de produtos finais de glicação avançada (AGEs) que estão altamente associados a diabetes tipo 2. Assim, a exposição a ambientes obesogénicos durante o período perinatal programa os mecanismos responsáveis pelo balanco energético nos recém-nascidos. Com este trabalho pretende-se compreender as possíveis alterações nas vias da sensibilidade aos nutrientes nos tecidos periféricos e no hipotálamo em animais expostos a ambientes obesogénicos, compreendendo o efeito da composição do leite que pode ser alterada pelas dietas maternas ou pelo estado metabólico e o impacto da hiperfagia neonatal. Para tal, quatro modelos animais foram estudados: 1) descendentes machos e fêmeas com 42 dias de idade provenientes de fêmeas alimentadas com dieta hipercalórica durante a gestação e lactação (modelo de obesidade materna); 2) recém-nascidos do sexo masculino com 45 dias de idade submetidos à redução da ninhada de modo a induzir hiperfagia durante a lactação (modelo de obesidade infantil); 3) descendência masculina e feminina de 45 dias de idade de fêmeas que durante os primeiros 6 dias de amamentação foram tratadas com S-p-bromobenzilglutationa ciclopentil diéster (BBGC), um inibidor do sistema da glioxalase (modelo de glicação materna). O DMSO foi usado como veículo; 4) Modelo em que a hiperfagia neonatal foi combinada com glicação materna. No último dia realizaram-se testes de tolerância à insulina (ITT). Os perfis lipídicos e glicêmicos foram analisados em amostras de leite materno e no plasma dos recém-nascidos. As vias do neuropeptídeo Y (NPY), da grelina e da dopamina (DA) foram estudadas nos tecidos adiposos castanho (BAT) e branco (WAT), no fígado e no hipotálamo da descendência.Os machos submetidos à dieta materna obesogénica exibiram maiores níveis de mecanismos lipogénicos [NPY receptor-1 (NPY1R), NPY receptor-2 (NPY2R) e recetor de grelina (GHS-R1α)] no WAT, mas também de mecanismos lipolíticos e catabólicos [dopamina-1] recetor (D1R)]. Nas fêmeas, os níveis de GHS-R1α também aumentaram, contrariamente ao NPY1R que reduziram. Os recém-nascidos hiperfágicos apresentaram níveis mais elevados de NPY2R no WAT enquanto o recetor responsável pela estimulação da ingestão alimentar no hipotálamo (NPY1R) estava diminuído nestes animais. A glicação materna provocou menor consumo de alimentos na descendência masculina magra, o que está de acordo com a diminuição observada nos níveis hipotalâmicos de NPY1R. Por outro lado, a exposição à glicação materna apenas induziu alterações no WAT dos animais de ninhadas reduzidas, tendo provocado uma diminuição dos níveis de D1R e de NPY2R. Os recém-nascidos hiperfágicos expostos a glicotoxinas durante a lactação não se tornaram obesos e apresentaram um decréscimo do NPY2R a nível hipotalâmico. Em relação ao fígado, os níveis de NPY1R e D1R estavam diminuídos em todos os modelos animais.A obesidade infantil induzida pela dieta materna hipercalórica e pela hiperfagia neonatal induzem mecanismos de compensação no WAT, aumentando ao mesmo tempo o armazenamento de lipídios e a sua oxidação. Por outro lado, a exposição a glicotoxinas em obesos durante a lactação destrói estes mecanismos adaptativos, contribuindo para uma maior predisposição para doenças metabólicas mais tarde na vida. Além disto, todos os ambientes obesogénicos estudados reduziram a sinalização dopaminérgica no fígado, afetando a mobilização de lipídios. A nível central, a combinação de hiperfagia e glicação materna também perturba os mecanismos compensatórios desenvolvidos em cada condição individualmente.

In the last years, there was a marked global rise in the prevalence of obesity and type 2 diabetes. Metabolic diseases are associated with dysregulation of central and peripheral nutrient-sensing pathways. Obesogenic environments such as maternal obesity, postnatal overfeeding and maternal westernized diets can impair the gut-brain axis of offspring during embryonic development and lactation, disturbing energy balance by reducing energy storage and promoting food intake. This contributes to the predisposition for the development of metabolic diseases in adulthood. Westernized diets are usually rich in fats and sugars which are the main source of advanced glycation end-products (AGEs). These compounds are highly associated with type 2 diabetes and its complications. Thus, we hypothesized that the exposure to obesogenic environments such as maternal obesity, neonatal hyperphagia and maternal glycation during the perinatal period programs energy balance mechanisms in newborns.The aim of this work was to understand the putative alterations in the nutrient-sensing pathways in peripheral tissues and in the hypothalamus in animals exposed to different obesogenic environments, revealing the role of breastmilk composition alterations induced by unhealthy maternal status/diets and the impact of neonatal hyperphagia.For that, newborns of four models were studied: 1) 42 days old male and female offspring from females fed a high-caloric diet during pregnancy and lactation (maternal obesity model); 2) 45 days old male newborns submitted to litter reduction in order to induce hyperphagia during lactation (early-life obesity model); 3) 45 days old male and female offspring of dams treated with S-p-bromobenzylglutathione cyclopentyl diester (BBGC), an inhibitor of glyoxalase system, during the first 6 days of breast-feeding (maternal glycation model). DMSO was used as a vehicle; 4) Model in which neonatal hyperphagia was combined with maternal glycation. On the last day, insulin tolerance tests (ITT) were performed. Lipid and glycemic profiles were analysed in breastmilk and offspring plasma samples. Neuropeptide Y (NPY), ghrelin, and dopamine (DA) pathways were studied in white visceral (WAT) and brown (BAT) adipose tissues, in the liver, and in the hypothalamus of offspring.The male offspring submitted to a maternal obesogenic diet presented higher WAT levels of lipogenic [NPY receptor-1 (NPY1R), NPY receptor-2 (NPY2R) and ghrelin receptor (GHS-R1α)], but also lipolytic and catabolic mechanisms [dopamine-1 receptor (D1R)]. In females, GHS-R1α levels in were also increased but the NPY1R content was reduced. The hyperphagic newborns exhibited higher WAT levels of NPY2R while the stimulatory receptor of food intake in the hypothalamus (NPY1R) was decreased in these animals. Maternal glycation provoked lower food intake in the lean male descendants which is in accordance with the observed decrease in NPY1R hypothalamic levels. On the other hand, exposure to maternal glycation only induced changes in WAT of animals from small litters (SL), decreasing D1R and NPY2R levels. The hyperphagic newborns exposed to glycotoxins during lactation did not become obese and presented a reduction in NPY2R at the hypothalamic level. Regarding the liver, both NPY1R and D1R levels were decreased in all animal models.Early life obesity induced by maternal HFHS diet and by postnatal overfeeding induce compensatory mechanisms in WAT, increasing at the same time signals related to lipid storage and oxidation. On the other hand, such mechanisms may be disrupted by simultaneous exposure to glycotoxins during lactation, contributing to a greater predisposition for metabolic diseases later in life. Moreover, all the obesogenic environments studied reduced dopaminergic signalling in the liver, impairing lipid mobilization. At the central level, the combination of hyperphagia and maternal glycation also disrupts the compensatory mechanisms developed in each condition individually.