L-2-hydroxyglutaric Aciduria - Experience of a Reference Center of Inherited Metabolic Diseases

Abstract

Introdução: A Acidúria L-2-hidroxiglutárica é uma doença genética rara, autossómica recessiva, causada pelo défice de L-2-hidroxiglutarato desidrogenase mitocondrial, em consequência de mutações no gene L2HGDH, localizado no cromossoma 14q22.1. Esta patologia pode manifestar-se como atraso psicomotor nos primeiros anos de vida. Posteriormente, surge um agravamento da situação clínica, com ataxia cerebelosa progressiva, disartria, distonia e deterioração cognitiva moderada a grave. A maioria dos doentes descritos na literatura apresenta macrocefalia. A ressonância magnética cerebral mostra tipicamente leucodistrofia subcortical e alteração dos núcleos caudado, putamen e/ou globus pallidus e dentado do cerebelo. A evolução com tumores cerebrais malignos não é incomum. O diagnóstico baseia-se no excesso de ácido L-2-hidroxiglutárico nos fluídos biológicos e no estudo do gene L2HGDH. Há habitualmente hiperlisinémia secundária. O tratamento é sintomático e de suporte, não existindo ainda uma terapêutica específica. O prognóstico é pobre, embora a maioria dos doentes atinja a idade adulta.Materiais e Métodos: Análise retrospetiva dos processos clínicos de doentes com Acidúria L-2-hidroxiglutárica atualmente seguidos no setor pediátrico do Centro de Referência de Doenças Hereditárias do Metabolismo – Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra. Resultados: Foram identificados dois doentes com Acidúria L-2-hidroxiglutárica: um rapaz de 14 anos e uma menina de 11 anos. Nos dois casos, o diagnóstico surgiu na sequência de investigação de atraso global de desenvolvimento psicomotor. Em ambos, verificaram-se as alterações características na ressonância magnética cerebral, aumento do ácido L-2- hidroxiglutárico na urina e mutações no gene L2HGDH. Ambos os doentes estão sob riboflavina e um com levocarnitina. Têm evoluído com défice intelectual, com aparecimento de alterações na marcha e distonia.Conclusão: Nas crianças que apresentam atraso global do desenvolvimento psicomotor, a presença de macrocefalia, ataxia e/ou distonia deve orientar para a realização de cromatografia dos ácidos orgânicos urinários. A identificação de alterações sugestivas na ressonância magnética cerebral deve motivar igualmente aquela investigação bioquímica. O estudo genético contribui para o diagnóstico e um adequado aconselhamento familiar.O nosso objetivo é alertar os clínicos e neurorradiologistas para as peculiares caraterísticas clínicas e neurorradiológicas da doença e a facilidade do diagnóstico, uma vez considerado.

Introduction: L-2- hydroxyglutaric Aciduria is a rare genetic, autosomal recessive, disorder caused by mitochondrial L-2-hydroxyglutarate dehydrogenase deficiency, secondary to mutations in the L2HGDH gene, located on chromosome 14q22.1. The disorder can present as psychomotor delay in the first years of life. Subsequently, progressive cerebellar ataxia, dysarthria, dystonia and moderate to severe cognitive deterioration emerge. Most patients described in the literature have macrocephaly. Brain magnetic resonance imaging discloses typical subcortical leukodystrophy and lesions in caudate, putamen and/or globus pallidus nucleus and in dentate nucleus (cerebellar). Progression to malignant brain tumors is not uncommon. Diagnosis is based on excess of L-2-hydroxyglutaric acid in biological fluids and in the study of L2HGDH gene. Secondary hyperlysinemia is usually found. Treatment is symptomatic and supportive, since there is not a specific treatment yet. Prognosis is poor, although most patients reach adulthood.Materials and Methods: Retrospective analysis of the clinical records of children diagnosed with L-2- hydroxyglutaric Aciduria currently followed at the pediatric sector of Centro de Referência de Doenças Hereditárias do Metabolismo – Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra.Results: Two patients with L-2- hydroxyglutaric Aciduria were identified: a 14-years-old boy and a 11-years-old girl. In both cases, the diagnosis emerged through investigation of global psychomotor developmental delay. In both, the characteristic brain lesions were verified on magnetic resonance imaging, elevation of L-2-hydroxyglutaric acid in the urine and pathogenic mutations in the L2HGDH gene. Both take oral riboflavin and one, also levocarnitine. The disease follows its typical course with intellectual deficit and the appearance of gait ataxia and dystonia in the two children.Conclusion: In children with global psychomotor delay, the presence of macrocephaly, cerebellar ataxia and/or dystonia should determine the quantification of organic acid in urine by chromatography. The identification of typical lesions on brain magnetic resonance imaging should also point to the same biochemical investigation. Genetic study contributes to diagnosis and adequate family counselling.We aim to alert clinicians and neuroradiologists for the peculiar characteristics of the clinical and neuroradiological of the disorder and for the ease of diagnosis, once considered.