Mecanismos de acção de fármacos antiepilépticos e neurotoxicidade no hipocampo

Abstract

Nesta dissertação apresentam-se resultados relativos à investigação dos mecanismos de acção de dois fármacos novos com propriedades antiepilépticas, desenvolvidos pela BIAL, (S)-(-)-10-acetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f ]azepina-5-carboxamida (BIA 2-093) and 10,11-dihidro-10-hidroxiimino-5H-dibenzo[b,f ] azepina-5-carboxamida (BIA 2-024), que foram comparados com os mecanismos de acção de dois fármacos antiepilépticos que são utilizados no tratamento da epilepsia, carbamazepina (CBZ) e oxcarbazepina (OXC). Também investigámos o papel dos receptores ionotrópicos do glutamato na excitotoxicidade, assim como o perfil neurotóxico/neuroprotector dos fármacos antiepilépticos. Os estudos foram efectuados em neurónios do hipocampo de rato em cultura e em terminais nervosos isolados do hipocampo de rato. Os resultados mostram que os fármacos antiepilépticos inibem canais de sódio, e que a CBZ também pode inibir canais de Ca2+ do tipo L, mas os fármacos antiepilépticos não afectam a activação dos receptores ionotrópicos do glutamato, não inibem os canais de cálcio que estão acoplados à libertação exocitótica de glutamato nem o transportador do glutamato. Os fármacos antiepilépticos novos são menos tóxicos do que a CBZ ou a OXC. Os antiepilépticos causam condensação da cromatina nuclear em alguns neurónios, característica de apoptose, e aumentam a actividade das enzimas tipo caspase-3, essencialmente nos neurónios tratados com CBZ ou com OXC. Além disso, os fármacos antiepilépticos, em concentrações que não causam toxicidade, não protegem os neurónios da toxicidade causada por cainato, veratridina ou por condições que mimetizam a isquémia. Também verificámos que existem várias populações de receptores de AMPA nos neurónios do hipocampo, com diferente sensibilidade para os agonistas, antagonistas e moduladores, e que a dessensibilização dos receptores de AMPA actua como um mecanismo neuroprotector.