Molecular characterization of Portuguese patients with dilated cardiomyopathy

Abstract

Introduction: Dilated cardiomyopathy (DCM) is a disease of the heart muscle characterized by ventricular dilatation and impaired systolic function. Familial forms account for 30-50% of cases. Autosomal dominant inheritance is the predominant pattern of transmission. Causal genetic variants have been identified in several genes and molecular diagnosis has implications for genetic counseling and risk stratification. Objective: We aimed to estimate the frequency of genetic variants and the molecular basis of DCM in Portugal. Methods: We performed a multicenter study of unrelated patients, recruited between 2013 and 2014. Variants in 15 genes were screened using PCR with direct sequencing (next-generation sequencing with at least 30-fold coverage combined with Sanger sequencing). Results: A total of 107 patients were included, 64 (60%) men, mean age at diagnosis 38±13 years, with 48 (45%) familial cases. In total, 31 rare variants in eight genes (mainly in MYBPC3, TNNT2 and LMNA) were identified, in 28 patients (26%). Only four variants had been previously described in association with DCM, 11 with hypertrophic cardiomyopathy, and nine variants were novel. Four variants were likely pathogenic and the remainder were of uncertain significance. We found no major differences in the main clinical and imaging characteristics between patients with or without rare variants and patients with likely pathogenic variants. Conclusions: Our results reflect the complexity and diversity of DCM genetics. For better inter-pretation of the pathogenicity of the variants found and their causative roles in DCM, molecularcascade screening of families is imperative. Further insight into genotype-phenotype correla-tions and risk stratification is desirable.

Introdução: A miocardiopatia dilatada (MCD) é uma doença do músculo cardíaco caracterizada por dilatação ventricular e compromisso da função sistólica. As formas familiares são responsáveis por 30 a 50% dos casos. O padrão de hereditariedade predominante é o autossómicodominante. Variantes genéticas causais foram identificadas em vários genes e o diagnósticomolecular tem implicac¸ões para o aconselhamento genético e estratificação de risco.Objetivo: Avaliar a base molecular da MCD em Portugal.Métodos: Estudo multicêntrico de doentes não relacionados, recrutados entre 2013 e 2014.Foram analisados 15 genes, através da técnica de PCR com sequenciac¸ão direta (NGS com pelomenos uma cobertura de 30 vezes combinada com sequenciac¸ão de Sanger).Resultados: Foram incluídos 107 pacientes, 64 (60%) homens, idade média ao diagnóstico de38 ± 13 anos, com 48 (45%) casos familiares. Foram identificadas 31 variantes raras, em oitogenes, (principalmente MYBPC3, TNNT2 e LMNA) em 28 pacientes (26%). Apenas quatro variantestinham sido previamente descritas em associac¸ão com MCD, 11 com miocardiopatia hipertró-fica e nove variantes eram novas. Quatro variantes foram classificadas como provavelmentepatogénicas e as restantes de significado incerto. Não encontrámos diferenc¸as significativas nasprincipais características clínicas e imagiológicas entre doentes com ou sem variantes raras e doentes com variantes provavelmente patogénicas. Conclusões: Estes resultados refletem a complexidade e diversidade genética da MCD. Para uma melhor interpretação da patogenicidade das variantes e potencial causalidade, o rastreio molecular das famílias é imperativo. Uma visão mais aprofundada das correlações genótipo-fenótipo e da estratificação de risco é desejável.