Unraveling the role of peripheral dopaminergic signaling in metabolism

Abstract

Introdução: A dopamina tem importantes funções como moduladora do metabolismo ao nível do sistema nervoso central. Apesar de ser produzida nos tecidos periféricos, os seus efeitos diretos nestes tecidos ainda não são conhecidos. Este trabalho teve como objetivos: 1) estudar a ação direta da dopamina na captação da glucose e na regulação metabólica nos tecidos sensíveis à insulina; 2) estudar as alterações da sinalização dopaminérgica no tecido adiposo na diabetes; 3) estudar a modulação da sinalização dopaminérgica com bromocriptina, um agonista dos recetores de dopamina do subtipo D2, nos tecidos periféricos num modelo animal de diabetes tipo 2 e obesidade. Materiais & Métodos: Estudou-se a captação da glucose em ratos Wistar 1) in vivo, e; 2) Ex vivo em explantes de tecidos tratados com dopamina (10µM), bromocriptina (10µM), insulina e domperidona (DOMP, antagonista D2R, 50nM) e haloperidol (HAL, antagonista D2R+D1R, 500nM). Estudou-se também a ativação do recetor de insulina (InsR) e vias envolvidas no metabolismo lipídico, ex vivo, nas mesmas condições experimentais, por Western Blot. Foi analisada a expressão dos genes dos recetores de dopamina e de marcadores da função metabólica do tecido adiposo visceral (TAV) de indivíduos com obesidade, sensíveis à insulina (IS) ou insulino-resistentes (IR) de acordo com o índice modificado de insulinorresistência, Ox-HOMA2IR, níveis de glucose em jejum e da hemoglobina glicada (HbA1c). Em ratos Goto-Kakizaki (GK) com diabetes tipo 2 e mantidos com dieta hipercalórica, analisou-se a sinalização: dopaminérgica, da insulina e o metabolismo lipídico no fígado e tecido adiposo epididimal (TAE) após administração de bromocriptina (10mg/kg/dia, 28 dias, i.p). Resultados: Em ratos, a dopamina aumenta a captação da glucose in vivo nos tecidos sensíveis à insulina. Ex vivo, induz, via D2R, a captação de glicose no fígado e potencia a captação da glucose mediada pela insulina no tecido adiposo. No tecido adiposo, aumenta a oxidação lipídica após inibição do D2R (efeito D1R). No homem, a expressão do DRD4 e do DRD1 é menor no TAV dos doentes obesos com IR correlacionando-se com menor expressão dos genes UCP1, PPARA e do INSR. Nos ratos tratados com bromocriptina observou-se o aumento do D1R e TH no fígado e TAE. Observou-se uma diminuição da gordura hepática, bem como um aumento dos níveis totais de GLUT4 e PPARγ e da fosforilação do recetor de insulina (IR-Tyr1631) bem como da AMPK-Thr172 e ATP citrato lyase-Ser455 no TAE. Conclusão: A dopamina regula diretamente a captação de glicose e o metabolismo lipídico no fígado e tecido adiposo. A menor expressão do DRD1 no TAV dos doentes com IR correlaciona-se com a desregulação metabólica. A bromocriptina restaura os níveis de D1R e TH no fígado e TAE de animais diabéticos obesos, o que poderá contribuir para as alterações do metabolismo lipídico e da sensibilidade à insulina. A sinalização dopaminérgica periférica poderá constituir um alvo terapêutico nas doenças metabólicas.