Vacinas de células dendríticas para indução de tolerância: aplicação na diabetes mellitus tipo 1

Abstract

A Diabetes Mellitus Tipo 1 (DM1) é uma doença crónica caracterizada pela destruição autoimune das células beta (células β) pancreáticas produtoras de insulina. A etiologia exata da DM1 é desconhecida, no entanto uma predisposição genética e a exposição a fatores ambientais, tais como infeções virais e toxinas têm sido associados à perda de tolerância a antigénios das células β. Atualmente o tratamento da DM1 passa essencialmente pela administração exógena de insulina de forma a controlar os níveis de glicémia. Dado o caracter autoimune da patologia, novas abordagens terapêuticas têm-se focado na minimização da destruição das células β pelos linfócitos T auxiliares de tipo 1 (Th1) e T CD8+. Neste contexto, uma das estratégias mais promissoras passa pela indução de tolerância através da utilização de células dendríticas tolerogénicas (tDC). As células dendríticas são células apresentadoras de antigénios com uma capacidade invulgar de modular as respostas imunológicas. Têm por essa razão sido amplamente utilizadas no design de imunoterapias para doenças do foro oncológico e infecioso ou para a indução de tolerância em doenças autoimunes, transplantes e alergias. No caso concreto da DM1, vários estudos pré-clínicos demonstraram que a administração de tDCs geradas ex vivo induz tolerância aos antigénios das células β diminuindo a sua destruição e por conseguinte o estabelecimento da doença. As evidências de eficácia da abordagem em humanos são, no entanto, ainda praticamente inexistentes. A presente monografia visa deste modo transmitir uma perspetiva do estado da arte no que se refere às abordagens que recorrem a vacinas de células dendríticas para a prevenção/tratamento da DM1.

Type 1 Diabetes (T1D) is a chronic disease characterized by the autoimmune destruction of insulin producer cells – the pancreatic beta cells (β cells). Even though the etiology of this disease remains unknown, certain genetic and ambient factors such as viral infections and toxins, have been linked to the loss of tolerance to β cells antigens. The treatment of T1D relies on the administration of exogenous insulin in order to control the glucose blood levels. Because of its autoimmune character, novel therapeutic approaches are focused in reducing β cell destruction by Th1 and CD8+cytotoxic T cells. One of the most encouraging strategies consists in the induction of tolerance by means of tolerogenic dendritic cells (tDC). Dendritic cells are antigen presenting cells that are able to modulate immunological responses, and for that are widely used in the design of immunotherapies for cancer, infection and tolerance induction in autoimmune diseases, allergy and transplants. In the particular case of T1D, several pre-clinical studies have demonstrated that the administration of ex-vivo manipulated tDCs can induce tolerance to β cells antigens, reducing their destruction and promoting disease stabilization. However, evidence is still needed regarding the efficacy of this approach in humans. Therefore, the aim of this work is to provide an overview of the various therapeutic approaches based on the use of dendritic cells for the prevention and treatment of T1D.