Doenças de Parkinson e disfunção mitocondrial: a via Nrf2/ARE como alvo terapêutico

Abstract

A Doença de Parkinson (DP) é uma das doenças neurodegenerativas mais frequentes em todo o mundo. No entanto, há ainda muitas questões sem resposta sobre qual a sua verdadeira etiologia e quais os mecanismos patológicos subjacentes à doença. Sabe-se que a disfunção mitocondrial desempenha um papel fulcral na patogénese da DP. Esta disfunção leva à produção de espécies reactivas de oxigénio que provocam stress oxidativo e subsequentes danos nos lípidos, proteínas e DNA. Assim, um aumento da produção de espécies reactivas de oxigénio e os danos oxidativos são inerentes ao aparecimento e progressão da DP. O factor de transcrição Nrf2 (nuclear factor E2-related factor2) tem sido estudado como uma opção para contrariar a disfunção mitocondrial e manter o balanço redox. Nrf2 activa o elemento de resposta antioxidante (ARE) na região promotora de genes alvo e são transcritos uma bateria de genes antioxidantes e anti-inflamatórios e vários factores de transcrição envolvidos na dinâmica da mitocôndria. È também demonstrado a neuroprotecção dos neurónios dopaminérgicos da substância nigra pela activação da via Nrf2/ARE.

Parkinson’s disease (PD) is one of the most frequent neurodegenerative disorders in the world. However, there are still a lot of unanswered questions about its real etiology and what are the pathological mechanisms underlying disease. It’s known that mitochondrial dysfunction play a cardinal role in the pathogenesis of PD. This dysfunction leads to production of reactive oxygen species (ROS) that cause oxidative stress and subsequent damages to lipids, proteins and DNA. Thus, the ROS production and oxidative damages are inherent in the onset and progression of PD. The transcription factor Nrf2 (factor nuclear factor E2-realted factor2) has been studied as an option to counteract mitochondrial dysfunction and to maintain the redox balance. Nrf2 activates the antioxidant response element (ARE) in the promoter region of its target genes and a battery of antioxidants and anti-inflammatory genes and transcription factors involved in mitochondrial dynamic are transcribed. It’s also demonstrated the neuroprotection of nigral dopaminergic neurons by the activation of Nrf2/ARE pathway.