Please use this identifier to cite or link to this item: https://hdl.handle.net/10316/81038
Title: Vasoactivity and histomorphology of the left internal thoracic artery in patients undergoing coronary bypass surgery
Authors: Fonseca, Diogo André Afonso da 
Orientador: Cotrim, Maria Dulce Ferreira
Antunes, Pedro Manuel Quelhas Lima Engrácia
Keywords: Internal thoracic artery; Coronary Bypass Surgery; Vasoactivity; Histomorphology; Endothelium; Cardiovascular risk factors; Medication
Issue Date: 20-Dec-2017
Publisher: [s.n.]
Citation: Fonseca, Diogo André Afonso da - Vasoactivity and histomorphology of the left internal thoracic artery in patients undergoing coronary bypass surgery. Coimbra : [s.n.], 2017. Tese de doutoramento em Ciências Farmacêuticas (Farmacologia e Farmacoterapia). Disponível na WWW em: http://hdl.handle.net/10316/81038.
Project: SFRH/BD/92673/2013 
Place of publication or event: Coimbra
Abstract: Coronary artery disease represents a major health problem worldwide, for which coronary bypass surgery remains a standard of care. In this context, the internal thoracic artery (ITA), also commonly known as internal mammary artery, has long been recognized the best vessel graft. The biology and structure of this special vessel graft has attracted a lot of attention due to its advantages compared to other arterial (e.g. radial artery, right gastroepiploic artery) and venous (i.e. saphenous vein) grafts, namely lower incidence of atherosclerosis, better graft patency and lower incidence of vasospasm. Despite the clear advantages of ITA, several studies have shown both functional impairment and presence of preatherosclerotic lesions, such as intimal and/or medial thickening, medial fibrosis, among others, in the presence of certain cardiovascular risk factors. Although several risk factors have been associated with these functional and structural changes, diverse results have been observed in previous literature. The heterogeneity of the populations included in those studies are probably a major reason for the disparity of results. In this context, we aimed at studying the vasoactivity and histomorphology of left ITA in the presence of multiple cardiovascular risk factors, concomitant diseases and diverse types of medication. In terms of vasoactivity, ITA rings generally presented a contraction to potassium chloride (KCl) and noradrenaline (NA). Regarding endothelium-dependent vasodilation induced by acetylcholine (ACh), a significant impairment was observed in average. Additionally, the vasodilation induced by sodium nitroprusside (SNP) showed a generally preserved endothelium-independent vasodilation. Inhibition of endothelial production of nitric oxide with Nω-monomethyl-L-arginine (L-NMMA), an endothelial nitric oxide synthase (eNOS) inhibitor, produced a marked decrease in maximal relaxation to ACh, as expected. Interestingly, this eNOS inhibition also produced a dose-dependent decrease in maximal contraction to NA. In addition to other associations, age, peripheral vascular disease, recent acute myocardial infarction (MI) history and nitrate medication influenced both the contractile response and the endothelium-(in)dependent vasodilation of the left ITA. Thus, results showed that left ITA vasoactivity may be influenced not only by cardiovascular risk factors but also by medication. The contractile stimulation with NA produced a rhythmic oscillation in ring tension in several patients, a behaviour nowadays known as vasomotion. In this work, we showed that increasing age and female sex are associated with higher risk of this phenomenon, whereas recent MI history is associated with lower risk. Regarding left ITA histomorphology, 37% of the population presented intimal hyperplasia, according to an intima/media ratio (IMR) higher than 0.25. Although no overt atherosclerotic lesion was detected, all samples presented a mild degree of adventitial calcification, as most samples also presented mild medial and/or intimal calcifications. In addition, internal elastic lamina breaks were detected in all samples, suggesting some degeneration of the vascular wall. The maximal intimal width was influenced by several variables, namely age and MI history. Medial width at maximal intimal width was most influenced by β-blocker medication in the total population. Moreover, aging, recent smoking and arterial hypertension were factors associated with increased IMR, which has been proposed as the best histomorphometric parameter in this type of experiment. Also, aging and female sex were associated with intimal hyperplasia defined as IMR higher than 0.25. In addition, we also studied the potential influence of histomorphometric characteristics on the vasoactivity of left ITA. The construction of multivariable linear regression models showed that the sensitivity to KCl is influenced by medial width at maximal intimal width and that the sensitivity to ACh was influenced by maximal intimal width. These results suggest that the structural characteristics might have a more important role in the vessel functional response of what has been recognized. In conclusion, this work contributes to a better scientific understanding of the function and structure of a vessel traditionally seen as atherosclerosis-free, the left ITA, in patients undergoing coronary bypass surgery.
A doença arterial coronária representa atualmente um considerável problema de saúde pública, para a qual a cirurgia de bypass coronário permanece como o padrão de cuidados. Neste contexto, a artéria torácica interna (ITA) esquerda, também comumente conhecida como artéria mamária interna esquerda, tem sido desde há muito reconhecida como o conduto de excelência. A biologia e estrutura deste vaso de enxerto especial tem captado a atenção da comunidade científica devido às suas vantagens em relação a outros enxertos arteriais (por exemplo, a artéria radial ou a artéria gastroepiploica direita) e venosos (em particular, a veia safena), nomeadamente: menor incidência de aterosclerose, melhor patência do enxerto e menor incidência de vasospasmo. Apesar das claras vantagens da ITA esquerda, vários estudos têm demonstrado quer alterações funcionais quer lesões pre-ateroscleróticas, tais como espessamento da túnica íntima e/ou da túnica média, fibrose da túnica média, entre outros, na presença de determinados fatores de risco cardiovascular. A associação entre alguns fatores de risco e estas alterações funcionais e estruturais encontra-se já reportada, apesar de alguma literatura ser contraditória. A heterogeneidade das populações incluídas nestes estudos é provavelmente uma das principais razões para a discrepância dos resultados. Assim, estudámos a vasoatividade e histomorfologia da ITA esquerda na presença de múltiplos fatores de risco cardiovasculares, doenças concomitantes e medicação com diversos grupos farmacológicos. Relativamente à vasoatividade, os aneis de ITA apresentaram geralmente uma contração ao cloreto de potássio (KCl) e à noradrenalina (NA). Quanto à vasodilatação dependente do endotélio induzida pela acetilcolina (ACh), foram observadas alterações significativas. Adicionalmente, foi demonstrada uma vasodilatação independente do endotélio, induzida pelo nitroprussiato de sódio (SNP), geralmente preservada. A inibição da produção endotelial de monóxido de azoto (ou óxido nítrico) com recurso ao inibidor da sintase endotelial do monóxido de azoto (eNOS), Nω-monometil-L-arginina (L-NMMA), produziu uma diminuição marcada do relaxamento máximo à ACh, tal como esperado. Curiosamente, a inibição da eNOS promoveu também um decréscimo dose-dependente da contração máxima à NA. Além de outras associações, a idade, a doença vascular periférica, a história recente de enfarte agudo do miocárdio (MI) e a medicação com nitratos influenciaram quer a resposta contráctil quer a vasodilatação dependente ou independente do endotélio da ITA esquerda. Assim, os resultados demonstraram que a vasoatividade da ITA esquerda é passível de ser influenciada não só por fatores de risco mas também pela medicação. A estimulação contráctil com NA produziu uma oscilação rítmica da tensão do anel em diversos doentes, um comportamento hoje em dia conhecido como vasomotion. Neste estudo, demonstrámos que o aumento da idade e o sexo feminino estão associados a um maior risco deste fenómeno, enquanto a história recente de MI está associada a um menor risco. Em relação à histomorfologia da ITA esquerda, 37% da população incluída neste trabalho apresentou hiperplasia da íntima, definida por uma razão íntima/média (IMR) superior a 0,25. Embora nenhuma lesão aterosclerótica evidente tenha sido detetada, todas as amostras apresentaram um grau ligeiro de calcificação na adventícia, enquanto a maioria das amostras apresentou igualmente um grau ligeiro de calcificação na média e/ou íntima. Em adição, foram detectadas quebras na lâmina elástica interna em todas as amostras, o que sugere alguma degeneração da parede vascular. O parâmetro espessura máxima da íntima foi essencialmente influenciado pelas variáveis idade e história de MI. A espessura da média à espessura máxima da íntima foi maioritariamente influenciada pela medicação com β-bloqueantes na população total. O aumento da idade, o tabagismo recente e a hipertensão arterial foram fatores associados ao aumento da IMR, o qual tem sido proposto como o melhor parâmetro histomorfométrico neste tipo de ensaio. Além disso, o aumento da idade e o sexo feminino encontraram-se associados a hiperplasia da íntima definida por um IMR superior a 0,25. Adicionalmente, analisámos a influência das características histomorfométricas na vasoatividade da ITA esquerda. A construção de modelos multivariados de regressão linear demonstrou que a sensibilidade ao KCl foi influenciada pela espessura da média à espessura máxima da íntima e que a sensibilidade à ACh foi influenciada pela máxima espessura da íntima. Estes resultados sugerem que as características estruturais poderão ter um papel mais importante na resposta funcional vascular do que lhe tem sido reconhecido. Consideramos que este trabalho contribui para um melhor conhecimento científico da função e estrutura vascular de um vaso tradicionalmente visto como livre de aterosclerose, a ITA esquerda, em doentes submetidos a cirurgia de bypass coronário.
Description: Tese de doutoramento em Ciências Farmacêuticas (Farmacologia e Farmacoterapia) apresentada à Faculdade de Farmácia da Universidade de Coimbra
URI: https://hdl.handle.net/10316/81038
Rights: openAccess
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