Toxicidade mitocondrial do tamoxifeno e do 4-hidroxitamoxifeno. Efeitos na permeabilidade transitória e na bioenergética mitocondrial.

Abstract

Neste trabalho descrevem-se os efeitos do tamoxifeno (TAM), o anti-estrogénio mais usado na terapêutica e prevenção do cancro da mama, e do seu metabolito mais activo, o 4-hidroxitamoxifeno (OHTAM), na bioenergética e na permeabilidade transitória mitocondrial (MPT) com o objectivo de esclarecer os seus múltiplos efeitos em diferentes tipos de células. À semelhança do que acontece com o TAM, o OHTAM previne o intumescimento mitocondrial dependente de Ca2+, a despolarização do potencial de membrana (DY) e a libertação do Ca2+ acumulado quando é induzida a MPT in vitro. Adicionalmente, TAM e OHTAM, quando adicionados no decorrer deste processo, conferem às mitocôndrias a capacidade para inibirem a progressão do intumescimento mitocondrial, recuperarem o DY e reacumularem o Ca2+ libertado em consequência da indução de MPT, de modo idêntico ao observado com a ciclosporina A (CyA), um potente e específico inibidor da MPT. Adicionalmente, TAM e OHTAM inibem a oxidação de grupos –SH proteicos e de NAD(P)H relacionada com a indução da MPT induzida por Ca2+ e pró-oxidantes. Os resultados obtidos sugerem que a inibição da MPT poderá estar relacionada com a morte celular induzida por estes anti-estrogénios e que na apoptose induzida por estes antineoplásicos estará envolvido um mecanismo independente da indução da MPT. Além disso, em comparação com o TAM, o OHTAM não altera significativamente os índices de controlo respiratório e ADP/O, o DY e a eficiência fosforilativa. TAM e OHTAM aumentam a permeabilidade da membrana mitocondrial a protões, embora por mecanismos diferentes: o OHTAM induz a permeabilização da membrana por um mecanismo de transporte ou por alteração da integridade membranar e o TAM promove a destruição da membrana mitocondrial. A interferência destes fármacos com a bioenergética mitocondrial, diminuindo a produção de ATP e promovendo a sua hidrólise, contribui para a diminuição da carga energética celular podendo deste modo condicionar a viabilidade celular, sendo o TAM muito mais tóxico para as mitocôndrias do que o OHTAM. Estes resultados sugerem uma potencial utilização vantajosa do OHTAM na terapêutica do cancro da mama em substituição do problemático uso do TAM.