The pathogenesis of Parkinson Disease : the microbiota-gut-brain axis

Abstract

A doença de Parkinson (PD) é a segunda perturbação neurodegenerativa mais prevalente na população acima de 65 anos. Caracteriza-se, essencialmente, pela perda de neurónios dopaminérgicos na substantia nigra pars compacta, localizada no mesencéfalo. É largamente aceite que a degeneração neuronal na PD surge a partir da agregação e acumulação de α-sinucleína em estruturas neuronais dos sistemas nervoso autonómico e central. Em termos de sintomatologia, os pacientes com PD experienciam sintomas motores (tremores, bradicinesia, rigidez), mas também um significativo número de sintomas não-motores (comprometimento gastrointestinal, disfunções sensoriais, depressão), que podem preceder os primeiros em vários anos. Um sintoma não-motor muito marcado em pacientes com PD é a obstipação. Consequentemente, uma comunicação bidirecional intestino-cérebro, envolvendo o sistema nervoso entérico, tem sido implicada na patogénese da PD. Nos últimos anos, tem havido uma intensiva discussão na comunidade científica acerca do papel que o microbiota intestinal desempenhará na progressão da PD. Esta ideia tem sido suportada por evidências que demonstram uma elevada prevalência de disbiose em indivíduos com PD. Neste contexto, foi formulado o conceito “eixo microbiota-intestino-cérebro”, que postula uma influência mútua entre o microbiota e as funções cerebrais. A disbiose tem um impacto na permeabilidade intestinal, o que possibilita a passagem de bactérias ou endotoxinas para além da lâmina própria, a designada translocação bacteriana. Por sua vez, este fenómeno poderá funcionar como um desencadeador da acumulação e transmissão da α-sinucleína através do sistema nervoso entérico. Fatores ambientais como os pesticidas, herbicidas, dieta, entre outros, têm demonstrado ter um impacto significativo na constituição do microbiota e, portanto, na progressão da PD, apesar de ser necessária mais investigação neste âmbito. Por outro lado, a manipulação das estirpes bacterianas que constituem o microbiota com, por exemplo, pre e probióticos e com antibióticos de espectro para determinadas espécies bacterianas (Helicobacter pylori), demonstraram induzir uma redução da permeabilidade intestinal e uma melhoria nos sintomas motores, respetivamente. Adicionalmente, novas terapêuticas direcionadas para a redução da α-sinucleína intra e extracelular, de que são exemplo anticorpos monoclonais e oligómeros moduladores, têm sido desenvolvidas com resultados preliminares promissores. Assim, este trabalho discute de modo crítico o eixo microbiota-intestino-cérebro como uma nova via envolvida na PD, relacionando mecanismos moleculares com processos fisiológicos e potências estratégias terapêuticas.

Parkinson’s disease (PD), the second most prevalent neurodegenerative disorder in older adults, is mainly characterized by the loss of dopaminergic neurons in the substantia nigra, located in the midbrain. The neural loss in PD is usually linked to α-synuclein aggregation and accumulation in neural structures from the autonomic and the central nervous systems. Symptomatically, PD patients undergo motor features (tremor, bradykinesia, rigidity) but also a substantial number of non-motor symptoms (gastrointestinal impairment, sensorial dysfunctions, depression) that may precede the motor features by years. A markedly nonmotor symptom among PD patients is constipation. Indeed, a brain-gut bidirectional communication ensuing the enteric nervous system (ENS) has been implied in the pathogenesis of PD. In the recent years, the role of gut microbiota has been intensively discussed in the disease progression, largely motivated by accumulating evidences on the high prevalence of dysbiosis in PD patients. Therefore, a microbiota-gut-brain axis, encompassing reciprocal influence of microbiome and superior mental functions, has been recently advocated. The dysbiosis is thought to have an impact in the gut permeability leading to bacteria and endotoxins translocation which, in turn, may trigger α-synuclein accumulation and spreading through the ENS. Environmental factors such as pesticides, herbicides, diet among others have been shown to exert an impact on the microbiota homeostasis and therefore in the disease progression, although further research is needed to ascertain the role of these factors in the etiology of the disease. Accordingly, manipulation of microbiota’s composition with pre and probiotics and antibiotics, targeting certain bacterial species, was shown to reduce gut permeability and to improve the motor features in PD patients, respectively. Moreover, monoclonal antibodies and oligomers modulators, new therapeutics aiming the reduction of intra and extracellular α-synuclein, have been developed with positive preliminary results. Thus, this work is aimed at discussing the microbiota-gut-brain axis as a novel approach to PD, emphasizing molecular mechanisms in connection with physiological processes and potential therapeutic strategies.