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Title: Benefit-risk assessment of medicines: a contribution for evidence-based decisions using the number needed to treat to benefit or to harm
Authors: Mendes, Diogo Manuel de Jesus 
Orientador: Marques, Francisco Batel
Keywords: Pharmacoepidemiology; Pharmacovigilance; Benefit–risk assessment; Evidence-based medicine; Number Needed to Treat
Issue Date: 13-Dec-2017
Citation: MENDES, Diogo Manuel de Jesus - Benefit-risk assessment of medicines : a contribution for evidence-based decisions using the number needed to treat to benefit or to harm. Coimbra : [s.n.], 2017. Tese de doutoramento. Disponível na WWW: http://hdl.handle.net/10316/41711
Abstract: The assessment of benefit-risk ratios is performed during the entire life-cycle of medicines. Although pre-marketing randomized controlled clinical trials provide important evidence about benefits and harms of medicines in well-defined populations, they have few intrinsic limitations. Those studies are usually underpowered to detect rare and/or long term latency adverse events. Then, serious safety problems may be identified only during post-marketing, namely by means of observational studies or spontaneous reporting schemes. Regulatory authorities closely monitor post-marketing safety signals, aiming to assure that only medicines with favourable benefit-risk ratios are available for use. When regulatory authorities conclude that the benefits no longer outweigh the risks of a medicine, they initiate actions in order to protect public health. There are several examples of medicines that were recently suspended or withdrawn from market because of safety problems. However, different regulatory authorities may reach divergent conclusions about the benefit-risk ratio of a medicine despite analysing the same evidence. One of the reasons may be the fact that the assessments still rely heavily on expert opinions and subjective qualitative weighing of the available evidence. Therefore, several projects have been initiated aiming at testing and developing methodologies that could potentially bring clarity to the decision-making process and help regulatory authorities to make more objective, consistent and evidence-based decisions. The introduction of structured frameworks that could encompass quantitative or semi-quantitative methodologies was advocated. The number needed to treat (NNT) is one of the methodologies recommended for testing in benefit-risk assessments. This project was carried out to evaluate the potential usefulness of the NNT as quantitative metric for post-marketing benefit-risk assessment of medicines, using several case studies and addressing both regulatory and clinical perspectives. There is limited evidence about the usefulness of this metric to support regulatory decisions on benefit-risk assessment. The NNT can be effectively used to quantity benefits and risks of medicines, as well as to provide additional and useful information about the magnitude of treatment effects. From a regulatory perspective, the use of the NNT may be considered only within defined structured frameworks for benefit-risk assessment, because there are several issues weighing in the assessments that are not addressed by quantitative metrics. The application of the NNT can be problematic for weighing multiple benefits and risks with different clinical relevance. Nonetheless, whenever calculable, the NNT may be used in the benefit-risk assessment of medicines, as this metric can help to strengthen regulatory decisions. In addition, the NNT is useful for supporting informed clinical decision-making, as long as it is properly calculated. In conclusion, although the NNT does not replace other evaluations in the benefit-risk assessment of marketed medicines, it provides useful information, as well as added value in well-defined assessments.
A avaliação da relação benefício-risco é realizada durante todo o ciclo de vida do medicamento. Apesar dos ensaios clínicos aleatorizados e controlados fornecerem evidência acerca dos benefícios e riscos dos medicamentos em populações bem definidas, estes estudos apresentam algumas limitações intrínsecas, incluindo o facto de não apresentarem, frequentemente, o poder estatístico necessário para a deteção de eventos adversos raros e/ou de longo tempo de latência. Como tal, podem ocorrer problemas graves de segurança que são identificados apenas durante a fase de pós-comercialização, designadamente através de estudos observacionais ou sistemas de notificação espontânea. As autoridades reguladoras monitorizam de forma cuidadosa os sinais de segurança gerados durante a fase de pós-comercialização, tendo por objetivo assegurar que apenas os medicamentos com relação benefício-risco positiva continuem disponíveis para utilização. Caso concluam que os benefícios de um medicamento deixaram de superar os seus riscos, as autoridades reguladoras desencadeiam ações regulamentares tendo em vista a proteção da saúde pública. Existem vários exemplos de medicamentos que foram recentemente suspensos ou retirados do mercado devido a problemas de segurança. No entanto, diferentes autoridades reguladoras podem chegar a conclusões diferentes acerca da relação benefício-risco de um medicamento, apesar de analisarem a mesma evidência. Assim, têm sido iniciados vários projetos destinados a testar e desenvolver metodologias que possam trazer clareza ao processo de decisão e auxiliar as autoridades reguladoras a fazerem decisões mais objetivas, consistentes e baseadas na evidência. Tem sido proposta a introdução de processos estruturados que possam incluir metodologias quantitativas. Uma das metodologias recomendadas para investigação no contexto da avaliação da relação benefício-risco de medicamentos é o número necessário tratar (NNT). Este projeto foi desenvolvido para avaliar a utilidade do NNT como métrica quantitativa na avaliação pós-comercialização da relação benefício-risco de medicamentos, recorrendo a vários casos de estudo e com foco nas perspetivas regulamentar e clínica. Existe evidência limitada acerca da utilidade desta métrica como instrumento de suporte à tomada de decisões acerca da relação benefício-risco de medicamentos. O NNT pode ser utilizado para quantificar benefícios e riscos, bem como para fornecer informações complementares úteis acerca da magnitude dos efeitos de um tratamento. Da perspetiva regulamentar, a utilização do NNT pode ser considerada apenas como uma parte integrante de processos estruturados e bem definidos para a avaliação de relações benefício-risco, uma vez que existem vários problemas com peso na avaliação que não são facilmente apreciados por estas métricas. A aplicação do NNT pode ser problemática quando é necessário avaliar múltiplos benefícios e riscos com relevâncias clínicas diferentes. No entanto, sempre que seja possível calcular, o NNT pode ser utilizado na avaliação das relações risco-benefício de medicamentos, uma vez que esta métrica pode ajudar a reforçar as decisões regulamentares. Além disso, o NNT é útil para apoiar a decisão clínica informada, desde que seja devidamente calculado. Em conclusão, embora o NNT não substitua outras avaliações na avaliação das relações benefício-risco de medicamentos comercializados, esta métrica fornece informações úteis, bem como valor acrescentado em avaliações bem definidas.
Description: Tese de doutoramento em Ciências Farmacêuticas, na especialidade de Farmácia Clínica, apresentada à Faculdade de Farmácia da Universidade de Coimbra
URI: http://hdl.handle.net/10316/41711
Rights: openAccess
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