Development of novel pharmaceutical forms for oral administration of bioactive agents

Abstract

A forma farmacêutica Película (do inglês “Films”) é definida genericamente nas Farmacopeias como uma fina folha composta por uma ou várias camadas com ou sem fármaco, que se destina a ser colocado na cavidade oral. Estas películas são geralmente preparadas por técnicas como solvent-casting ou extrusão, podendo ser preparadas com o objetivo de apresentarem desintegração rápida ou lenta e / ou permitirem uma absorção gastrointestinal ou através mucosa oral do fármaco. Estas diferenças podem ser alcançadas por uma simples modificação da composição da formulação base. Esta versatilidade associada a outras vantagens conhecidas como a portabilidade e facilidade de administração, justificam o elevado interesse de muitas empresas no desenvolvimento desta forma farmacêutica. Foram estes os motivos que conduziram ao interesse em explorar o conhecimento em torno das películas orodispersíveis. Inicialmente, foi efetuada uma revisão bibliográfica aprofundada de forma a reunir informação que permitisse o desenvolvimento de uma Película nova e inovadora. Esta informação foi sumariada e criticamente discutida num artigo de revisão dividido em duas partes, descortinando-se desde o seu desenvolvimento primordial até ao seu crescimento e sustentabilidade de mercado. Esta extensa avaliação conduziu e confluiu para importantes orientações do trabalho experimental. Películas disponíveis comercialmente foram analisadas e caracterizadas para desenvolver conhecimento experimental e parâmetros adequados de processo e qualidade do produto. Este trabalho teve como base ferramentas estatísticas específicas como Desenho de Experiências e Quimiometria. Paralelamente, foi efetuada uma triagem a inúmeros polímeros e 3 novas películas foram desenvolvidas. Mas apenas uma, a que apresentou resultados mais promissores, foi optimizada. Esta optimização foi efetuada com base em instrumentos e abordagens sistemáticas que permitissem o controlo e melhoramento da qualidade do produto, como o conceito Quality by Design). Esta tendência regulamentar e de qualidade associada à novidade, processo de fabrico peculiar e composição complexa, desencadeou a necessidade de estabelecer linhas de orientação ou directrizes para o seu desenvolvimento. Assim, o perfil de qualidade do produto alvo foi delineado e os atributos críticos de qualidade estabelecidos para poder definir os parâmetros críticos de processo e servirem como critério de qualidade e aceitação no desenvolvimento de novas películas. A maioria das películas com rápida desintegração, normalmente designadas por películas orodispersíveis (do inglês “Orodispersible Films”) são constituídas por polímeros hidrofílicos. Esta característica costuma estar associada a baixa estabilidade e originar texturas e aparências pouco apelativas e indesejáveis, especialmente quando expostos às condições ambientais. Assim, e considerando o panorama de propriedade intelectual existente na área, películas mais estáveis e robustas foram selecionadas e preparadas. Consequentemente, películas orodispersíveis compostas por polímeros hidrofóbicos foram desenvolvidas, contribuindo para uma aplicação de patente, baseada na novidade dos polímeros utilizados e como solução alternativa para colmatar necessidades tecnológicas e terapêuticas. Finalmente, 2 fármacos diferentes foram incorporados na película orosdispersível desenvolvida e optimizada, e uma pequena transposição de escala foi também efetuada. Aproximadamente 90% de Doentes de Parkinson (DP) e cerca de 33% de doentes com Doença Neurodegenerativa (DN) apresentam ou irão desenvolver disfagia (problemas de deglutição). As películas orodispersíveis desenvolvidas, uma com Pramipexole (tratamento na DP) e outra com fármaco para tratamento da DN, são constituídas por uma matriz hidrofóbica, incluindo acetato de polivinilo, alcóol polivinilico, trietilcitrato e caraboximetilcelulose sódica. A película orodispersível para tratamento de DN foi ainda preparada numa escala ligeiramente superior de acordo com as Boas Práticas de Fabrico, de forma a obter amostras suficientes para delinear um estudo de estabilidade adequado e posteriormente efectuar um estudo de biodisponibilidade comparativa entre películas orodispersíveis e as cápsulas de fármaco para DN disponíveis no mercado (produto de referência). Esta abordagem servirá essencialmente como prova de conceito para testes posteriores de transposição de escala para um nível comercial. Em termo de conclusão, foi ainda elaborada uma pequena revisão que foca os desafios técnicos encontrados durante o processo de investigação e desenvolvimento e transposição de escala; a qual reúne informação da experiência prática, suportada com consulta bibliográfica, sugerindo igualmente possíveis alternativas e soluções para os problemas apontados. Esta tese, inclui o desenvolvimento e caracterização de inúmeras películas orodispersíveis, mas permitiu também gerar conhecimento relevante e inovação. Foi demonstrado que é possível desenvolver películas orodispersíveis constituídas essencialmente por uma matriz hidrofóbica sem comprometer a sua rápida desintegração, destronando um forte paradigma desta área de investigação. Foram ainda elucidadas e sugeridas diferentes técnicas de caracterização e métodos de análise alternativos que podem ser úteis no desenvolvimento desta forma farmacêutica. Para além disso, foram ainda desenvolvidas películas orodispersíveis de Pramipexole e películas orodispersíveis para tratamento de DN que poderão vir a colmatar as necessidades dos doentes com DP e DN, maioritariamente associadas a problemas de deglutição das formas farmacêuticas atualmente disponíveis.

“Films” or “Oral films” in the US Pharmacopeia monograph are simply defined as single or multi-layer thin sheets with or without drug substance (DS) to be placed in oral cavity. In turn, the European Pharmacopeia adds it as innovative and new dosage form. The oral films are generally prepared by solvent-casting or extrusion, being designed for fast or delayed disintegration and may allow gastrointestinal or mucosal absorption. These differences can be achieved by through the modification of the base formulation. This justifies the growing interest of many companies in the development of this dosage form in a perspective of a versatile drug delivery technology. There are also many advantages of this recent and convenient dosage form that also contributed for its rapid growth in the drug delivery market. Also, the clear success of several companies in the field roused the interest of exploring and developing our own conception and technological platform. An extensive revision of the literature was initially performed in order to gather information about this recent dosage form that allowed the further development of a new and versatile oral film technological platform. This information has been summarized and critically exposed in an extensive literature review divided in two different parts, which covers areas ranging from oral film development appearance to their growth and sustainability on the market. The output of this broad literature examination led to some considerations and orientations in the experimental part of the thesis. Marketed oral films were deeply analyzed and characterized to develop experimental knowledge and suitable quality and process parameters. This work was based on specific statistical tools, as Design of Experiments platforms and Chemometrics analysis. Simultaneously, a wide polymeric screening was performed and 3 new technological platforms were developed, but only the most promising was fully optimized. Once more, this was based on particular tools and systematic approaches that allowed controlling and improving the quality of the product, as Quality by Design concept. This quality and regulatory trend associated with the novelty, particular processing and multicomponent composition unleashed the need of establishing development guidance. Therefore, a quality target product profile (QTPP) was delineated and critical quality attributes (CQAs) stablished to further identify appropriate critical process parameters (CPPs) to function as criterion in new oral film formulations development. The majority of the fast disintegrating oral films for, commonly designated by orodispersible films (ODFs) are generally based on hydrophilic polymers. This characteristic is usually associated with lower stability, undesirable texture and appearance, especially when exposed to ordinary environment conditions. Considering this aspect and the intellectual property landscape, more stable and robust oral films, were explored, screened and developed. Consequently, oral films based on hydrophobic polymers with a fast disintegration were obtained, which led to a patent application grounded by the polymer nature differentiation, novelty and outcoming advantages. Finally, two different DS (Pramipexole and ND drug) were incorporated in the developed and optimized ODF, and a small scale-up was performed. Almost 90% of individuals with Parkinson Disease (PD) and more than 33% of Neurodegenerative Disease (ND) patients may develop or already suffer from dysphagia. Pramipexole ODF and ND drug ODF with hydrophobic polymeric matrices, including PVAc, polyvinyl alcohol, triethyl citrate and sodium carboxymethylcellulose were developed. The ND drug ODF development was further performed in a larger scale and following Good Manufacturing Practices (GMP) to obtain enough samples to delineate a suitable stability study and lately a bioavailability comparison between ND drug ODF / ND drug capsules (reference product). This approach would function as a proof-of-concept for later scale-up studies. Additionally, research and development challenges and the main issues of the slight scale transposition (manufacturing process and liquid mixture processability) were reported and analyzed in a short revision, gathering experimental experience with focused literature examination. In this thesis, several ODFs were developed and characterized, but importantly some critical knowledge and innovation was generated. For instance, was shown that it is possible to develop ODFs based on hydrophobic polymers without compromising the fast disintegration, breaking an important paradigm in the ODF research field. It was also demonstrated that different characterization techniques and alternative methods of analysis may be very helpful in oral films’ development. Another important goal was the conceptual development of a Pramipexole ODF and a relatively stable ND drug ODF that materialize an unmet need of PD and ND therapy, mostly associated to swallowing issues of the drug dosage forms available in the market.