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Title: Reacções de ciclo-adição na síntese de novos dipirrometanos e hidroporfirinas
Authors: Pereira, Nelson António Melo 
Orientador: Melo, Teresa Margarida Vasconcelos Dias de Pinho e
Serra, Arménio Coimbra
Keywords: Hidroporfirinas; Dipirrometanos; Terapia Fotodinâmica; Reacções de ciclo-adição; Nitroso-alquenos; Azo-alquenos; Aniões metil diazafulvénio; Fotossensibilizadores; Melanoma; Clorinas; Bacterioclorinas
Issue Date: 19-Dec-2014
Citation: PEREIRA, Nelson António Melo - Reacções de ciclo-adição na síntese de novos dipirrometanos e hidroporfirinas. Coimbra : [s.n.], 2014. Tese de doutoramento. Disponível na WWW: http://hdl.handle.net/10316/27010
Abstract: O estudo, que originou esta tese de Doutoramento, teve como objectivos principais o desenvolvimento de novas metodologias sintéticas para a obtenção de dipirrometanos funcionalizados com hidrazonas e oximas e, além disso, a síntese de novas clorinas e bacterioclorinas (hidroporfirinas) com características ideais para a sua aplicação como fotossensibilizadores em Terapia Fotodinâmica (PDT). Esses objectivos foram alcançados através de dois tipos de reacções de ciclo-adição, reacções de hetero-Diels-Alder e de ciclo-adição [8π+2π]. Foi descrita uma nova funcionalização-1,9 de dipirrometanos, baseada em reacções de hetero-Diels-Alder de azo- e nitroso-alquenos. Os dipirrometanos participam em reacções de ciclo-adição com azo- e nitroso-alquenos, gerados in situ a partir de α-halo-hidrazonas e α-halo-oximas, respectivamente, originando derivados com cadeias contendo hidrazonas e oximas. Em ambos os casos, os ciclo-aductos formados inicialmente sofrem abertura de anel, possibilitando a aromatização das unidades pirrólicas. Controlando a estequiometria da reacção, é possível obter derivados mono- ou bis-funcionalizados, alargando o leque de futuras aplicações. É importante realçar que estas reacções são consideravelmente mais rápidas em meios aquosos, passando de 2-3 dias de reacção, em meios orgânicos, para 2-3 horas. A redução do grupo oxima do 5,5-dietil-1-(2’-etoxicarbonil-2’-hidroxi-iminoetil)dipirrometano, a amina, permitiu obter uma nova classe de dipirrometanos funcionalizados com α-aminoésteres. Foi desenvolvida uma nova estratégia de síntese “on-water” de dipirrometanos 5-substítuidos. Duas reacções de Diels-Ader consecutivas (“one-pot”) de azo- e nitroso-alquenos, gerados a partir α,α-di-halo-hidrazonas e α,α-di-halo-oximas, respectivamente, com pirrol, permitiram a síntese eficiente de dipirrometanos meso-substituídos com hidrazonas e oximas. Estes resultados demonstraram a vantagem do uso de meios aquosos, levando a tempos reaccionais reduzidos. Através desta metodologia sintética, conseguiu-se introduzir grupos funcionais não muito usuais neste tipo de compostos dipirrólicos. Foi descrita a síntese de uma nova classe de clorinas e bacterioclorinas que apresentam uma estabilidade considerável para macrociclos tetrapirrólicos do tipo hidroporfirinas. Apresentámos, pela primeira vez, uma reacção de ciclo-adição [8π+2π] envolvendo porfirinas que, ao reagirem com aniões metil diazafulvénio, gerados a partir da extrusão térmica de dióxido de enxofre de 2,2-dioxo-1H,3H-pirazolo[1,5-c]tiazóis, originaram clorinas fundidas com o sistema 4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]piridina. Os melhores resultados foram encontrados sob irradiação de micro-ondas em apenas 20 minutos de reacção. As meso-tetraarilclorinas participam igualmente na ciclo-adição [8π+2π] com os aniões metil diazafulvénio formando novas bacterioclorinas fundidas com o sistema 4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]piridina duma forma site-, regio- e estereosselectiva. Dados de absorção no UV-Vis e de fluorescência mostraram que as clorinas e bacterioclorinas apresentam intensas bandas de absorção em 650 nm e 730 nm, respectivamente, na desejada “janela” terapêutica para PDT (600-800 nm). Essas características fotofísicas, requeridas para PDT, aliada a uma boa estabilidade, levou-nos a avaliar a actividade biológica, como fotossensibilizadores, de algumas dessas clorinas em linhas celulares do melanoma. A redução dos grupos ésteres, presentes no anel fundido, a hidroximetilos permitiu aumentar a hidrofilicidade das clorinas, que foi determinante nos estudos de PDT que realizámos. O derivado di-hidroximetilo da meso-tetrafenilclorina, com um IC50 = 31 nM numa determinada linha celular do melanoma, colocou-o entre os mais eficientes em células tumorais do melanoma. O interesse deste tipo de fotossensibilizadores é reforçado pela elevada citotoxicidade observada em células do melanoma do tipo melanótico que, normalmente, apresentam alguma resistência ao tratamento de PDT, por interferência da melanina. Algumas das clorinas foram derivatizadas. Foi encontrada uma via para a transformação dos grupos ésteres, presentes no anel fundido, a grupos azidas. A presença de grupos azidas nestas hidroporfirinas abriu a porta à sua exploração em reacções químicas de “click”. Aliás, estudos preliminares evidenciam que estas clorinas com azidas formam bioconjugados, por reacções de “click”, com determinadas biomoléculas, possibilitando, no futuro, uma maior selectividade destes fotossensibilizadores para os tumores. Globalmente, apresentámos os primeiros exemplos de reactividade de azo- e nitroso-alquenos com compostos dipirrólicos e a descrição, pela primeira vez, duma ciclo-adição [8π+2π] de aniões metil diazafulvénio com macrociclos tetrapirrólicos. Estes estudos originaram um vasto leque de compostos com elevadas potencialidades para aplicações biológicas.
The main goals of the study that led to this PhD thesis were, first of all, the development of new synthetic methods to obtain dipyrromethanes functionalized with hydrazones and oximes and, secondly, the synthesis of new chlorins and bacteriochlorins (hydroporphyrins) with ideal characteristics for being used as photosensitizers in photodynamic therapy (PDT). These objectives were achieved with two types of cycloaddition reactions, hetero-Diels-Alder and [8π + 2π] cycloaddition reactions. A new 1,9-funcionalization of dipyrromethanes based on hetero-Diels–Alder reaction of azo- and nitrosoalkenes was developed. Dipyrromethanes participate in cycloadditions with azo- and nitrosoalkenes, generated in situ from α-halohydrazones and α-halohydrazones, respectively, giving derivatives with side chains containing hydrazones and oximes. In both cases the initially formed cycloadducts undergo ring opening, allowing the aromatization of the pyrrolic units. By controlling the reaction stoichiometry it is possible to get mono or bis-functionalized derivatives, thus widening the range of future applications. It must be emphasized that these reactions are considerably quicker in aqueous media, going from 2-3 days in organic media to 2-3 hours. The reduction of oxime moiety of 1-(2'-ethoxycarbonyl-2'-hydroxyiminoethyl)-5,5-diethyldipyrromethane to amine led to a new class of dipyrromethanes functionalized with α-amino esters. A novel “on-water” synthetic strategy to 5-substituted dipyrromethanes was achieved. Two consecutive Diels-Ader reactions (one-pot) of azo-alkenes or nitroso-alkenes, generated from α,α-dihalohydrazones or α,α-dihalooximes, respectively, with pyrrole, gave hydrazone or oxime meso-substituted dipyrromethanes in good yields. Our results demonstrated the advantage of the use of aqueous media which leads to reduced reaction times. With this synthetic methodology we were able to introduce functional groups which are unusual in this type of dipyrrolic compounds. The synthesis of a new class of chlorins and bacteriochlorins, exhibiting considerable stability for hydroporphyrinic tetrapyrrolic macrocycles, was described. We presented a new and unprecedented [8π+2π] cycloaddition of diazafulvenium methides, generated by thermal extrusion of sulfur dioxide from 2,2-dioxo-1H,3H-pyrazolo[1,5-c][1,3]thiazoles, with porphyrins, affording chlorins fused with a 4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyridine. The best results were obtained in just 20 minutes under microwave irradiation. meso-Tetraarylchlorins also participate in cycloadditions with diazafulvenium methides to afford new 4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyridine-fused bacteriochlorins with site-, regio-, and stereoselectivity. UV-Vis absorption and fluorescence data have shown that the chlorins and bacteriochlorins exhibit intense absorption bands at 650 nm and 730 nm, respectively, in the desired therapeutic window for PDT (600-800 nm). These favorable photophysical characteristics, combined with high stability, led us to evaluate the biological activity of some of the chlorins as photosensitizers in melanoma cell lines. The reduction of the fused ring ester groups to hydroxymethyl increased the hydrophilicity of chlorins which was crucial in our PDT studies. The dihydroxymethyl derivative of meso-tetraphenylchlorin has an IC50 = 31 nM in a melanoma cell line, making this photosensitizer one of the most photoactive in melanoma cells. The interest of this type of photosensitizers is enhanced by the high cytotoxicity observed in melanotic melanoma cell type which normally presents some resistance to PDT treatment by the action of melanin. Some of the chlorins were derivatized. A route to convert the ester groups present in the fused ring to azides was found. The presence of the azides in these hydroporphyrins opened a new door to their study in click chemistry. Indeed, preliminary studies showed that these chlorins with azides form bioconjugates with certain biomolecules, from "click" reactions, which will allow, in the future, greater selectivity of these photosensitizers to tumors. Overall, the first examples of reactivity of azo- and nitrosoalkenes towards dipyrrolic compounds as well an unprecedented [8π+2π] cycloaddition of 1,2-diazafulvenium methides with tetrapyrrolic macrocycles was described. These studies led to a wide range of compounds with high potential for biological applications.
Description: Tese de doutoramento em Química, no ramo de Síntese Orgânica, apresentada ao Departamento de Química da Faculdade de Ciências e Tecnologia da Universidade de Coimbra
URI: http://hdl.handle.net/10316/27010
Rights: openAccess
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