Please use this identifier to cite or link to this item: http://hdl.handle.net/10316/26557
Title: Synthesis of diclofenac-cyclodextrin conjugates for colon delivery
Authors: Vieira, Amélia Catarina Fernandes Soares 
Orientador: Veiga, Francisco
Basit, Abdul
Keywords: Administração oral; Anti-inflamatórios; Ciclodextrinas; Conjugados; Diclofenac; Enzimas; Estudos in vivo; Fermentação; Libertação específica no cólon; Microbiota; Profármacos; Regime de alimentação
Issue Date: 17-Dec-2014
Citation: VIEIRA, Amélia Catarina Fernandes Soares - Synthesis of diclofenac-cyclodextrin conjugates for colon delivery. Coimbra : [s.n.], 2014. Tese de doutoramento. Disponível na Internet em:<http://hdl.handle.net/10316/26557>
Abstract: As doenças inflamatórias, nomeadamente a artrite, são doenças que afectam a população po todo o mundo. A ausência de dor é considerada um factor determinante para a qualidade de vida. Os anti-inflamatórios, esteróides ou não esteróides são a classe de fármacos usada no controlo deste tipo de doenças. No entanto, estes estão associados a diversos efeitos adversos e a variabilidade inter-individual também afecta em termos eficácia. Diferentes estratégias foram exploradas com o objectivo de aumentar a eficácia dos anti-inflamatórios e, ao mesmo tempo, diminuir os seus efeitos adversos. Entre as várias estratégias, destaca-se a que envolve a libertação específica destes fármacos ao nível do cólon. Para este efeito, o desenvolvimento de profármacos constitui uma solução promissora. As ciclodextrinas podem ser usadas como transportadoras para o design de profármacos, denominados conjugados, para libertação específica no cólon, estabelecendo uma ligação covalente ao respectivo fármaco. Esta tese resulta de um trabalho desenvolvido com base neste conceito tendo como objectivo sintetisar um profármaco do diclofenac para libertação específica no colon, usando ciclodextrinas como transportadores. O primeiro desafio consistiu em explorar diferentes estratégias para a síntese do conjugado entre o diclofenac e a β-ciclodextrina. Das diversas tentativas, apenas a substituição nucleofílica do 6-mono-tosil-β-cyclodextrina sob radiação de microondas, permitiu a síntese com sucesso. A aplicação da mesma estratégia para a síntese de outros conjugados, nomeadamente com γ- e α ciclodextrina foi explorada, contudo, inúmeras dificuldades foram encontradas. Deste modo, a nossa investigação focou-se no estudo do conjugado diclofenac- β-cyclodextrina. Este novo conjugado foi caracterizado por diversas técnicas: Ionização/Dessorção de Matriz Assistida por Laser (MALDI), espectroscopia de infravermelho (IV), ressonância magnética nuclear de protão (1H-RMN) e espectroscopia bidimensional do efeito nuclear de Overhauser (ROESY). A sua pureza foi avaliada por cromatografia de alta pressão (HPLC) tendo-se posteriormente realizado ensaios de estabilidade química. Efectuaram-se estudos in vitro e ex vivo no sentido de investigar a estabilidade do diclofenac- β-cyclodextrina ao longo do tracto gastrointestinal. Foram realizados ensaios num sistema de fermentação com fezes humanas, de forma a descobrir a capacidade do conjugado libertar o diclofenac no intestino grosso. Estes estudos de estabilidade foram executados em comparação com um profármaco conhecido, a sulfasalazina. De forma a encontrar um sistema viii enzimático que mimetize o metabolismo deste conjugado ao nível do cólon, realizaram-se estudos com enzimas capazes de degradar açúcares e enzimas com capacidade de hidrolisar ligações ester. Posteriormente, foi estudada a estabilidade ao nível do tracto gastrointestinal superior, utilizando simulados gástricos e intestinais descritos na Farmacopeia. O conjugado permitiu a libertação do diclofenac ao nível do intestino grosso e exibiu uma boa estabilidade no tracto gastrointestinal superior. Consequentemente, foram realizados estudos ex vivo em fluídos recolhidos de diferentes espécies de animais (porco, coelho e rato), de forma a identificar o animal adequado para a realização dos estudos in vivo. Os resultados obtidos no rato foram os que mais se assemelharam ao comportamento do conjugado obtido no sistema de fezes humanas. Por este motivo, o rato foi o animal escolhido para realizar os estudos subsequentes. Com o objectivo de escolher o regime alimentar mais adequado para concretizar os estudos de biodisponibilidade, foi investigada a influência do regime de alimentação nas condições fisiológicas do tracto gastrointestinal e na degradação do conjugado versus sulfasalazina no intestino grosso. Os resultados mostraram que o regime de alimentação influencia os conteúdos (massa e pH), mais especificamente a nível do estomago e do intestino grosso, e também afecta a velocidade de metabolismo do diclofenac-β-cyclodextrina, mas não da sulfasalazina. O jejum permite uma libertação mais rápida do conjugado, possivelmente devido a falta de competição (ausência de alimento) para as enzimas microbianas. Como prova do conceito, realizaram-se estudos in vivo em ratos em jejum, através da administração oral de uma suspensão de conjugado com sulfasalazina a um grupo de animais. Em paralelo, foi efectuada a administração de diclofenac de sódio e sulfapiridina a um grupo controlo. Observou-se um atraso entre a administração oral dos profármaco e o aparecimento do respectivo fármaco, contrariamente ao que se verificou com a administração dos fármacos livres, cujo aparecimento no plasma foi imediato. Estes resultados confirmaram a capacidade do conjugado em libertar o diclofenac especificamente no cólon. Uma redução de 50% na biodisponibilidade do diclofenac ocorre aquando da administração do conjugado comparativamente à administração do fármaco livre. Poderemos concluir que o diclofenac-β-cyclodextrina constitui um profármaco promissor a ser explorado no combate a doenças inflamatórias, tais como a artrite, ultrapassando simultaneamente os efeitos adversos associados ao diclofenac.
Description: Tese de doutoramento em Farmácia (Pré-Bolonha), Especialidade de Tecnologia Farmacêutica, apresentada à Faculdade de Farmácia da Universidade de Coimbra
URI: http://hdl.handle.net/10316/26557
Rights: openAccess
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