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https://hdl.handle.net/10316/26526
Title: | Novos biomarcadores no glaucoma e neuropatias ópticas hereditárias: implicações para o diagnóstico precoce e monitorização da evolução clínica | Other Titles: | Pathophysiological mechanisma and novel biomarkers in acquired and genetic diseases of the retinal ganglion cell | Authors: | Mateus, Catarina Andreia Domingues | Orientador: | Castelo-Branco, Miguel | Keywords: | Neuropatias ópticas hereditária e adquirida; Biomarcadores | Issue Date: | 23-Jun-2015 | Citation: | MATEUS, Catarina Andreia Domingues - Novos biomarcadores no glaucoma e neuropatias ópticas hereditárias : implicações para o diagnóstico precoce e monitorização da evolução clínica. Coimbra : [s.n.], 2015. Tese de doutoramento. Disponível na WWW: http://hdl.handle.net/10316/26526 | Abstract: | As células ganglionares da retina (CG) têm um papel fundamental no processamento da informação até ao córtex visual, conforme evidenciam as suas características específicas morfológicas e funcionais. A lesão das CG constitui a base da patogénese de algumas doenças da retina e do nervo óptico. Assim, esta tese centra-se na identificação de novos biomarcadores de lesão em doenças adquiridas e genéticas das CG, nomeadamente na Neuropatia Óptica Glaucomatosa e na Neuropatia Óptica Hereditária de Leber (NOHL).
Deste modo, aplicámos um conjunto de métodos funcionais e estruturais, inovadores e convencionais, com o objectivo de comparar mecanismos patofisiológicos de lesão em dois grupos diferentes de pacientes, correspondendo a dois modelos de doença das CG: 1) modelo de neuropatia óptica hereditária, 15 portadores assintomáticos de NOHL com mutação mtDNA 11778G>A, pertencentes a duas gerações do mesmo pedigree; 2) modelo de neuropatia óptica adquirida, 52 participantes provindos da consulta de Glaucoma, divididos nos seguintes grupos: hipertensão ocular (n=18 olhos), suspeitos de glaucoma (n=15 olhos) e glaucoma primário de ângulo aberto (n=19 olhos). Os dados obtidos foram comparados com dois grupos de controlos ajustados à idade e ao género.
Relativamente aos portadores assintomáticos de NOHL, fenotipámos a lesão subclínica em termos psicofísicos, neurofisiológicos e estruturais, através da sensibilidade ao contraste cromático (Cambridge Color Test, CCT), do electroretinograma pattern (ERG pattern, para medição da função das CG) e da tomografia de coerência óptica (OCT, para registo das espessuras da zona macular, da camada de fibras nervosas da retina e das camadas interna/externa da retina), respectivamente. Com o intuito de estabelecer uma relação entre as características do dano das CG e a reorganização cortical das áreas visuais corticais mapeadas retinotopicamente, foi usada a ressonância magnética estrutural em regiões de interesse mapeadas através da ressonância magnética funcional retinotópica.
Observou-se que a espessura da camada de fibras nervosas macular é predictiva de um mecanismo compensatório de plasticidade cortical nas áreas visuais corticais extraestriadas. Este foi também o parâmetro mais discriminativo entre portadores de NOHL e controlos, evidenciado pela análise da curva ROC. Assim, concluímos que a patologia dos axónios da CG pode desencadear plasticidade cortical compensatória nas áreas visuais extraestriadas V2/V3.
No que respeita aos indivíduos com Glaucoma, utilizámos métodos quantitativos psicofísicos, como a perimetria de dupla frequência (FDT) e CCT, para caracterizar o desempenhos das vias magno, parvo e coniocelulares. A função das CG foi registada pelo ERG pattern e a espessura da camada de fibras nervosas foi obtida através do OCT. Foram desenvolvidos três testes psicofísicos utilizando uma estratégia de resposta forçada com duas alternativas (variáveis independentes: movimento, sensibilidade ao contraste acromático e sensibilidade ao contraste cromático das três populações de cones L, M e S) tendo sido aplicados num subgrupo destes pacientes (16 com hipertensão ocular, 15 suspeitos de glaucoma e 12 com glaucoma primário de ângulo aberto).
Encontrámos disfunção relativa das vias retinocorticais magno, parvo e coniocelulares, desde o estadio inicial da doença. A sensibilidade ao contraste acromático encontrava-se alterada em pacientes com hipertensão ocular e as sensibilidades cromáticas estavam significativamente aumentadas nos eixos protan, deutan e tritan. A cerca de 80% de especificidade, o FDT foi o teste que apresentou a melhor sensibilidade para detectar o dano funcional precoce. Não obstante, a sensibilidade dos testes comerciais foi inferior quando comparada com os resultados dos nossos novos métodos psicofísicos, sugerindo que um teste com um menor grau de redundância apresenta uma maior capacidade para detectar precocemente danos glaucomatosos. Por fim, todos estes testes podem ser usados combinadamente como potenciais biomarcadores de progressão de doença, dado que os seus parâmetros se encontram moderadamente correlacionados com a história natural do glaucoma. Retinal ganglion cells (RGC) are key players in the processing of visual information to the visual cortex, as further illustrated by their specific morphological and functional features. Degeneration of RGC is currently thought to play a key role in the pathogenesis of some retinal and optic nerve pathologies. So, the major focus of this thesis concerns the identification of novel biomarkers of impairment in acquired and genetic diseases of the RGC, namely glaucomatous optic neuropathy and Leber hereditary optic neuropathy (LHON). For this purpose we applied a range of novel and conventional functional and structural methods in order to compare pathophysiological mechanisms of damage in two different groups of patients, corresponding to two different models of the RGC impairment: 1) inherited optic neuropathy model, 15 asymptomatic LHON carriers (mtDNA 11778G>A point mutation) from two generations of the same pedigree; 2) acquired optic neuropathy model, 52 participants recruited from the glaucoma consultation, which were divided into different groups: ocular hypertension (HT, n=18 eyes), glaucoma suspects (n=15 eyes) and primary open-angle glaucoma (n=19 eyes). Obtained data were compared with two distinct gender and age-matched groups of controls. Concerning asymptomatic LHON carriers, we phenotyped pre-clinical silent degeneration from the psychophysical, neurophysiological and structural points of view, using chromatic contrast sensitivity test (Cambridge Color Test, CCT), pattern electroretinogram (PERG; to measure RGC function) and optical coherence tomography (OCT; assessing macular, retinal nerve fiber layer/RNFL and inner/outer retinal layer thicknesses), respectively. In order to establish a link between features of RGC impairment and cortical reorganization of retinotopically mapped visual cortical areas, we also used structural magnetic resonance in regions of interest mapped using retinotopic functional magnetic resonance imaging (fMRI). We found that compensatory cortical plasticity occurring in extrastriate visual cortical areas is predicted by macular RNFL thickness. This was also the most discriminative measure between LHON carriers and controls, as revealed by Receiver Operating Characteristic (ROC) curve analysis. We conclude that pathology in RGC axons may trigger cortical compensatory plasticity in extrastriate visual areas V2/V3. Concerning glaucoma patients, quantitative psychophysical methods, as Frequency Doubling Technology (FDT) and CCT, were used to assess magno, parvo and koniocellular pathways. RGC function was assessed by PERG and RNFL thickness was obtained using OCT. Three novel two-alternative-forced-choice (2AFC) psychophysical discrimination tests (independent variables: motion, achromatic and chromatic L, M and S cone contrast sensitivities) were developed by our group, implemented in relatively standard hardware and then applied to a subgroup of glaucoma patients (16 ocular hypertension, 15 glaucoma suspects and 12 primary open-angle glaucoma). We found a relative damage of magno, parvo and koniocellular retinocortical pathways since the initial stage of the disease. Mean achromatic contrast sensitivity (FDT) was impaired in patients with HT and chromatic thresholds were significantly increased for protan, deutan and tritan axes. At approximately 80% specificity, the FDT showed the highest sensitivity to detect early functional damage. Interestingly, the sensitivity of the currently available tests used is this study is lower comparing with our novel psychophysical discrimination tools, suggesting that a smaller degree of test redundancy leads to a great ability to detect early glaucomatous damage. Finally, all these tests can be used in combination as potential markers of disease progression, since their measures correlate moderately with the natural course of glaucoma. |
Description: | Tese de doutoramento em Ciências da Saúde, no ramo de Tecnologias da Saúde, apresentada à Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra | URI: | https://hdl.handle.net/10316/26526 | Rights: | openAccess |
Appears in Collections: | FMUC Medicina - Teses de Doutoramento |
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