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Title: Investigator-Driven Clinical Research. Imaging biomarkers of progression in Diabetic Retinopathy and Age-Related Macular Degeneration. Contribution for evidence-based clinical eye research.
Authors: Nunes, Sandrina 
Orientador: Lobo, Conceição
Silva, Rufino
Keywords: Investigator-driven clinical research; Imaging biomarkers; Diabetic retinopathy; Age-related macular degeneration
Issue Date: 3-Mar-2015
Citation: NUNES, Sandrina Gonçalves - Investigator-driven clinical research : imaging biomarkers of progression in diabetic retinopathy and age-related macular degeneration : contribution for evidence-based clinical eye research. Coimbra : [s.n.], 2014. Tese de doutoramento. Disponível na WWW em: <http://hdl.handle.net/10316/26172>.
Abstract: A Investigação Clínica da Iniciativa do Investigador (ICII) desempenha um papel importante na promoção do conhecimento científico tanto na área do diagnóstico como na área das abordagens terapêuticas, contribuindo como tal para a medicina baseada em evidências bem como para a investigação orientada para o doente. A ICII tem como objectivo a identificação de novos biomarcadores e/ou de novas metodologias que permitam a identificação precoce de doentes com maior risco, a melhoria das atuais abordagens diagnósticas e/ou terapêuticas, a melhoria das estratégias de tratamento e/ou acompanhamento dos doentes, bem como a melhoraria da qualidade, acessibilidade e relação custo-eficácia do sistema de saúde. A investigação clínica em ciências da visão representa menos de 5% da investigação clínica realizada em todo o mundo. A Retinopatia Diabética (RD) e a Degenerescência Macular Relacionada com a Idade (DMI) representam cerca de 20% dessa investigação. Estas duas doenças da retina são a principal causa de perda da visão em todo o mundo tendo, como tal, um elevado impacto socioeconômico na população ativa. A detecção precoce da RD e da DMI, bem como a identificação precoce dos doentes que estão em risco de progredir, são portanto grandes desafios da investigação clínica na área das ciências da visão. A identificação e validação de biomarcadores baseados em imagem, capazes de identificar/prever os doentes com maior risco, são assim de grande importância. Nesta tese são apresentados três estudos de ICII que permitiram a caracterização e/ou validação de biomarcadores baseados em imagem como estimadores de risco de progressão da RD e da DMI. O estudo em RD demonstra a existência de três fenótipos diferentes de progressão da RD (fenótipos A, B e C), caracterizados por dois biomarcadores retinianos de progressão da RD, quantificáveis usando técnicas não-invasivas de imagiologia: a presença de edema macular, com base em tomografia de coerência ótica (fenótipo B), e a atividade dos microaneurismas (MA), com base na fotografia do fundo ocular (fenótipo C). Os doentes classificados nos fenótipos B e C apresentam um maior risco de desenvolver Edema Macular Clinicamente Significativo (EMCS). O primeiro estudo de ICII em DMI mostra que, através de imagiologia multimodal, a presença de: áreas hiperfluorescentes em Angiografia de Indocianina Verde (Indocyanine Green Angiography – ICG) nas fases precoces e tardias; áreas hipofluorescentes em ICG nas fases precoces; áreas de derrame identificadas com Retinal Leakage Analyser (RLA); são fatores preditivos para a neovascularização da coróide. No segundo estudo de ICII a prevalência da DMI na região Centro de Portugal foi estimada com base em biomarcadores retinianos obtidos em fotografias do fundo ocular. Este segundo estudo decorreu em duas unidades de cuidados de saúde, o centro de saúde de Mira e a unidade de saúde familiar da Lousã. Os resultados preliminares mostram uma prevalência da DMI tardia inferior ao que esta publicado, ou seja, cerca de 80% da população não tem, ou tem poucas alterações morfológicas (sem drusens ou com drusens < 63 μm de diâmetro), cerca de 19% tem DMI precoce e cerca de 1% tem DMI tardia. Os estudos de ICII apresentados nesta tese demonstram a relevância da ICII para a investigação clínica orientada para o doente bem como a importância dos biomarcadores baseados em imagem para a investigação clínica na área das ciências da visão. Ao classificar os doentes com RD num dos três fenótipos de progressão da RD, podemos identificar precocemente os doentes com maior risco de desenvolver EMCS, bem como, otimizar o acompanhamento clínico desses doentes. A identificação de biomarcadores para a DMI é também um grande desafio. A identificação de lesões da retina e/ou da coróide associadas com um maior risco de conversão é de grande relevância para retardar a perda de visão nos doentes com DMI. Com base nos estudos apresentados, novos estudos de ICII foram desenhados, e com o apoio de uma nova infraestrutura de apoio à ICII, o Centro de Coimbra de Coordenação de Investigação Clínica (4C), foram implementados estudos clínicos multicêntricos a nível europeu, para caracterizar as alterações que ocorrem na retina e/ou coróide nas fases precoces das doenças, e/ou para confirmar os resultados obtidos anteriormente em diferentes populações. A ICII é uma atividade complexa e demorada como tal, para poder promover a ICII foi criada em 2009 com o apoio do Centro Coordenador da rede europeia de centros de investigação clínica em ciências da visão (European Vision Institute Clinical Research network – EVICR. net), a infraestrutura de apoio aos investigadores 4C. A identificação e/ou validação de biomarcadores baseados em imagem na RD e na DMI irá contribuir para a identificação dos doentes em risco, a monitorização da progressão da doença, bem como a avaliação da eficácia de novas abordagens terapêuticas.
Investigator-Driven Clinical Research (IDCR) plays a major role, for the promotion of scientific knowledge on diagnostic and/or therapeutic approaches, and for the contribution to evidence-based medicine and to patient-oriented research. IDCR aims to identify new biomarkers, and/or new methodologies, that can allow for an early identification of patients at risk; improve the existing diagnostic and/or therapeutic approaches; improve therapies and patient-care strategies; and improve the quality, accessibility and cost-effectiveness of the health-care system. Clinical eye research represents less than 5% of the clinical research performed worldwide. Diabetic Retinopathy (DR) and Age-Related Macular Degeneration (AMD) represent approximately 20% of the clinical eye research. These two retinal diseases are the major causes of visual impairment and have a high socioeconomic impact in the working population. The early detection of DR and AMD, and the early identification of the patients that are at risk of progression and sight threatening, are therefore major challenges in clinical eye research. The identification and validation of imaging biomarkers, able to predict patients at risk for vision impairment, are therefore of major importance in clinical eye research. In this thesis three IDCR that characterized and/or validated imaging biomarkers as risk estimators of DR and AMD progression are presented. The IDCR on DR demonstrates the existence of 3 different phenotypes of DR progression (phenotypes A, B and C), characterized by two retinal biomarkers of DR progression/worsening, quantifiable using non-invasive imaging techniques (Optical Coherence Tomography – OCT, and Colour Fundus Photography – CFP): the presence of macular edema based on OCT (phenotype B); and the microaneurysms (MA) turnover based on CFP (phenotype C). Patients from phenotypes B and C show a higher risk for the development of Clinically Significant Macular Edema (CSME). The first IDCR on AMD shows, using multimodal imaging, that the presence of early and late Indocyanine Green Angiography (ICG) hyperfluorescent spots, early ICG hypofluorescent spots and leakage detected with Retinal Leakage Analyser (RLA), are predictive factors for the conversion to wet AMD (Choroidal Neovascularization – CNV). In the second IDCR the prevalence of AMD in the Central region of Portugal was estimated using retinal biomarkers assessed on CFP. This second IDCR was conducted in two healthcare units, Mira and Lousã. The preliminary results showed a lower prevalence for the late stage AMD, when compared to other studies, i.e., approximately 80% of the population had no or minimal morphological changes (no drusens or small drusens < 63 µm in diameter), approximately 19% had early AMD and approximately 1% had late AMD. The IDCR presented in this thesis show the relevance of IDCR for patient-oriented research and the importance of imaging biomarkers for evidence-based clinical eye research. By classifying DR patients according to the different phenotypes of DR progression, patients showing a higher risk for CSME development can be identified earlier and followed more closely. The identification of biomarkers for AMD is also a challenging task, with a high impact for the management of AMD patients. The identification of specific retinal and/or choroidal lesions, that are associated with a higher risk of conversion, is of major importance to delay vision loss in these patients. Based on these studies new IDCR were designed, and with the support of the newly created infrastructure for IDCR support, the Coimbra Coordinating Centre for Clinical Research (4C), multicentre IDCR were setup at the European level to characterize more precisely changes occurring in the retina and/or choroid in the early stages of the diseases, and/or to confirm the results obtained previously in different populations. IDCR is a complex and time-consuming activity, and therefore to promote IDCR a new infrastructure was created in 2009 with the collaboration of the Coordinating Centre of the European Vision Institute Clinical Research network (EVICR.net), to support investigators for the different activities involved in clinical research, the 4C. The identification and/or validation of DR and AMD imaging biomarkers will contribute for the identification of the patients at risk, the monitoring of the disease progression, and the assessment of the efficacy of new therapeutic approaches.
Description: Tese de doutoramento em Ciências da Saúde (Pré-Bolonha), ramo de Ciências Biomédicas, apresentada à Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra
URI: http://hdl.handle.net/10316/26172
Rights: openAccess
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