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Title: Reabsorção radicular apical externa associada ao tratamento ortodôntico: fatores de suscetibilidade genéticos, biológicos e mecânicos
Authors: Pereira, Sónia Margarida Alves 
Orientador: Abreu, João Luís Maló
Silva, Henriqueta Alexandra
Guevara Lopez, Miguel Angel
Keywords: Reabsorção Radicular
Issue Date: 29-Jan-2014
Citation: PEREIRA, Sónia Margarida Alves - Reabsorção radicular apical externa associada ao tratamento ortodôntico : fatores de suscetibilidade genéticos, biológicos e mecânicos. Coimbra : [s.n.], 2014. Tese de doutoramento. Disponível na WWW: http://hdl.handle.net/10316/25607
Abstract: A reabsorção radicular apical externa (RRAE) associada ao tratamento ortodôntico constitui a sequela clínica e o efeito adverso indesejável mais frequente em ortodontia. Tratase de um fenótipo complexo, determinado por fatores biológicos intrínsecos ao paciente, incluindo múltiplas variantes genéticas, e por fatores extrínsecos, como sejam as forças mecânicas aplicadas. Resulta em perda permanente da estrutura dentária mais apical e, embora raramente grave, pode afetar a longevidade do dente. Atualmente não existem critérios padronizados para o diagnóstico imagiológico com relação comprovada correlação clínica. O conhecimento dos mecanismos moleculares envolvidos permite uma maior compreensão dos fatores desencadeantes e pode contribuir para o planeamento personalizado do tratamento e prevenção da RRAE. Polimorfismos de genes que codificam as proteínas envolvidas na remodelação do osso alveolar e da raiz têm sido sugeridos como fator de suscetibilidade. Neste trabalho pretendeu-se estudar o papel de treze fatores clínicos e relacionados com o tratamento e de quatro polimorfismos de genes candidatos, com o objetivo de propor um modelo multifatorial integrado capaz de prever a reabsorção radicular apical externa. O estudo retrospetivo incluiu 195 pacientes tratados com aparelhos ortodônticos fixos, segundo o protocolo estandardizado, 72 do sexo masculino e 123 do sexo feminino, com uma idade média de 17.24 anos (DP±6,8). O tempo médio de tratamento foi de 36 meses (DP±10). A reabsorção radicular apical externa foi avaliada e medida nos 4 incisivos e nos 2 caninos do maxilar superior, utilizando ortopantomografias obtidas antes e depois do tratamento, num total de 2544 dentes medidos. Desenvolveu-se um software específico que permite otimizar o processamento de imagem, registar os dados e efetuar, de forma automática, os cálculos da percentagem de reabsorção radicular. Recorrendo a um modelo de 126 regressão linear múltipla, em que a variável dependente foi a máxima % de reabsorção radicular registada para cada paciente (% RRAEmax ), avaliou-se a contribuição de variáveis genéticas, clínicas e relacionadas com o tratamento. A genotipagem dos quatro polimorfismos (rs1718119 do gene P2RX7, rs1143634 do gene IL1B, rs3102735 do TNFRSF11B, o gene que codifica a OPG, e rs1805034 do TNFRSF11A, o gene que codifica o RANK) foi realizada pelas técnicas de RFLP, PCR em tempo real com sondas TaqMan e sequenciação. Para evitar o erro inter-operador, todos os procedimentos de medição foram realizadas pelo mesmo operador. Para a análise do erro intra-operador, as ortopantomografias de 20 doentes, aleatoriamente selecionados, foram avaliadas duas vezes, no intervalo de 115 dias e os valores de %RRAEmax obtidos foram analisados pelo teste t de Student para amostras emparelhadas (para o erro sistemático) e pela fórmula de Dahlberg (para o erro aleatório). Os dentes mais frequentemente afetados foram os incisivos superiores. Verificou-se o equilíbrio de Hardy - Weinberg para os quatro polimorfismos. A análise do erro médio intra- operador confirmou a fiabilidade do método (p > 0.05 no teste t de Student e 0.5 a 1% no teste de Dahlberg). Cinco variáveis clínicas e genéticas explicaram 27 % da variabilidade de %RRAEmax (ANOVA : F = 15.315 , p = 0.000 ; coeficiente de determinação ajustado = 0.270, n = 195). As variáveis com contribuição única mais significativa para o modelo foram: o género (p < 0.05), duração do tratamento (p <0.001), extração de pré-molares (p < 0.01), aparelho Hyrax ( p < 0.001) e genótipo GG do polimorfismo rs1718119 do gene P2RX7 (p < 0.01). Outras variáveis, como idade, overjet, interposição lingual, mordida aberta anterior, padrão esquelético e os outros polimorfismos tiveram menor contribuição. Fatores como os antecedentes familiares, patologias associadas ou medicação sistémica estavam pouco representados na amostra pelo que não puderam ser avaliados. Este estudo permitiu identificar variáveis clínicas, relacionadas com o tratamento e genéticas, que podem explicar cerca de 30% da variabilidade da RRAE dos pacientes submetidos a tratamento ortodôntico. Este é o primeiro estudo clínico que identifica e destaca o P2RX7, que codifica um canal iónico dependente do ATP envolvido em vias de mecanotransdução de sinal no tecido ósseo, como um possível fator de suscetibilidade à reabsorção radicular apical externa. O impacto limitado destas 5 variáveis na reabsorção radicular sugere a existência de outros, provavelmente múltiplos, fatores de baixa penetrância.
Orthodontic-induced external apical root resorption (RRAE) is the most common clinical sequela and undesirable side effect of orthodontics. It is a complex phenotype, being determined either by biological patient intrinsic factors including multiple genetic variables and external factors as mechanical forces. Although rarely serious, it results in permanent loss of the most apical dental structure and can affect the dentition longevity. Currently, there are no standardized imaging criteria for diagnosis with proven relation to clinical outcome. Delineation of molecular profiles of RRAE would unravel the mechanisms involved and facilitate prevention and more personalized orthodontic treatment planning. Polymorphisms of genes encoding proteins involved in alveolar bone and root remodeling have been implicated in root resorption etiology. We proposed to study the role of thirteen clinical and treatment related factors and four polymorphisms of candidate genes to RRAE susceptibility, in order to obtain a multifactorial integrative model able to predict this complication. This retrospective study included 195 patients treated with multi-bracket appliances, 72 males and 123 females, with an average age of 17.24 years (SD±6.8). The average treatment time was of 36 months (SD±10). Root resorption was measured in the four maxillary incisors and maxillary canines using before and after treatment panoramic radiographs, in a total of 2544 measured teeth. A design-to-purpose software was developed to optimize image processing and data collection. Using a multiple linear regression model, where the dependent variable was the maximum % of root resorption for each patient (%RRAEmax), the contribution of genetic, clinical and treatment variables were assessed. Genotyping of the 4 polymorphisms (rs1718119 from P2RX7 gene, rs1143634 from IL1B Reabsorção Radicular Apical Externa associada ao tratamento ortodôntico 130 gene, rs3102735 from TNFRSF11B, the gene encoding OPG, and rs1805034 from TNFRSF11A, the gene encoding RANK) was performed by RFLP and real time TaqMan assays and sequencing. To prevent inter-observer error, all the measurements procedures were carried out by the same operator. The intra-observer error analysis was conducted by both the Student´s t -test for paired samples (for systematic error) and by the Dahlberg formula (for random error). The most frequently affected teeth were maxillary incisors. Hardy-Weinberg equilibrium was verified for all four polymorphisms. The analysis of intra-observer mean error confirmed the reliability of the method (p > 0.05 in Student’s t test and 0.5% to 1% in Dahlberg test). Five clinical and genetic variables explained 27% of the %RRAEmax variability (ANOVA: F = 15.315, p = 0.000; adjusted determination coefficient = 0.270, n = 195). The variables with more significant unique contribution to the model were: gender (p <0.05), treatment duration (p <0.001), premolar extractions (p <0.01), Hyrax appliance (p <0.001) and GG genotype of rs1718119 from P2RX7 gene (p <0.01). Other variables, such as age, overjet, tongue thrust, anterior open bite, skeletal pattern and the other polymorphisms had minor contributions. This study allowed identifying clinical, treatment and genetic variables that can explain about 30% of RRAE variability between patients submitted to orthodontic treatment. This is the first clinical study that identifies and highlights P2RX7, a gene codifying an ATP-dependent ionic channel involved in mechanotransduction pathways of bone cells, as a possible susceptibility factor to RRAE. The limited impact of these 5 variables in root resorption suggests the existence of other, probably multiple, low penetrance factors.
Description: Tese de doutoramento em Ciências da Saúde, no ramo de Medicina Dentária, na especialidade de Odontopediatria e Ortodôncia, apresentada à Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra
URI: http://hdl.handle.net/10316/25607
Rights: openAccess
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