Strategies to improve transdermal drug delivery : hydrogel vehicles, permeation enhancers and iontophoresis

Abstract

Transdermal delivery represents a good alternative to oral delivery of drugs and provides a convenient route of administration for a variety of clinical indications. It possesses some advantages over other ways of administration, being a non-invasive route, avoiding the first-pass metabolism in the GI tract, providing constant blood levels for drugs with a narrow therapeutic window, and minimizing side effects with a good patient compliance, since this dosage form is generally administered at most, once a day. The respective use is, however, limited by the poor penetration of drugs into the skin, caused by the major barrier to the transport within the skin, the stratum corneum, the outermost layer of the epidermis. To overcome this limitation, passive and active penetration enhancement techniques have been developed over the years to improve the bioavailability and increase the range of drugs for which topical and transdermal delivery is a viable option. The use of chemical penetration enhancers aims at increasing skin permeability, by reversibly altering the physicochemical nature of the stratum corneum, reducing its diffusional resistance. Surfactants are a class of compounds that recognizably have effects on the permeability characteristics of several biological membranes, including the skin, and therefore are able to enhance the penetration of other compounds present in the formulation. Additionally, the use of methods involving external electrical energy sources, such as iontophoresis, are able to significantly increase the transdermal permeation of ionic drugs, and are capable of expanding the range of compounds that can be delivered transdermally. The combination of both approaches has been reported to produce synergistic effects in terms of permeation for various systems reported in the literature and is also investigated in this thesis. Generally, the work presented in this dissertation focuses on the development of strategies to improve the delivery of drugs across the skin and comprises two distinct parts. Following a comprehensive introduction in Chapter 1, the work presented in Chapter 2 and 3 is essentially centered on a HPMC-based hydrogel system that was selected to be the basis of the drug-carrier formulation in the in vitro permeation experiments addressed in Chapters 4 and 5. Chapter 2 reports in detail the thermal behavior of the HPMC-based hydrogels. Polymer hydrophobicity upon heating evolution has been monitored using UV/vis and fluorescence spectroscopy and correlated with gel formation. This phenomenon has also been thoroughly investigated using rheological experiments with both large strain (rotational) tests at different shear rates and small strain (oscillatory) tests. The results obtained motivated a further, related, study on the interaction between the HPMC hydrogel and an ionic surfactant (SDS), which has been comprehensively investigated using conductivity, rheology and UV/vis transmittance methods, presented in Chapter 3. It was found that the addition of SDS to HPMC solutions affects both the behavior in terms of SDS micellization and that of the HPMC solution, but in a non-trivial way. A model for HPMC–SDS interaction has been proposed, rationalizing the evolution of the system at different SDS and HPMC concentrations. Chapters 4 and 5 report in detail the use of several surfactants as chemical penetration enhancers, in the transdermal drug delivery of various drugs. The enhancement effects of this approach were assessed using in vitro studies that were carried out in Franz diffusion cells across dermatomed porcine skin. A series of dicationic (gemini) alkylammonium bromide surfactants with varying spacer lengths (G12-2-12, G12-6-12 and G12-10-12) were tested as chemical permeation enhancers (CPE) for lidocaine hydrochloride, caffeine and ketoprofen. Three nonionic ether-monohydroxyl surfactants (C12E1, C12E5 and C12E8) were also evaluated as CPE alone and in combination with iontophoresis in the transdermal drug delivery of two ionized drugs, namely ondansetron hydrochloride and diltiazem hydrochloride. The results obtained demonstrate that both approaches were successful and are able of significantly improve the transdermal delivery of drugs, especially when iontophoresis is employed. Moreover, skin integrity studies were performed to assess potential harmful effects on the tissues resulting from the compounds applied and/or from the methodology employed. Light microscopy and scanning electron microscopy (SEM) at different magnifications did not reveal noteworthy morphological or structural changes and gave positive indications for their safe use as skin permeation enhancers. Complementary, studies in human epidermal keratinocytes (HEK) and in human dermal fibroblasts (HDF) were performed to establish their relative cytotoxicity profiles and compare it with that of azone (laurocapram), one of the most studied permeation enhancers.

A via transdérmica representa uma boa alternativa à administração oral de fármacos e constitui uma via de administração conveniente para um conjunto de indicações clínicas. Esta via apresenta algumas vantagens relativamente a outras vias de administração: é não-invasiva, evita o “efeito de primeira passagem” e permite a obtenção de um nível sanguíneo constante de fármacos com uma pequena janela terapêutica, minimizando a ocorrência de efeitos secundários. Habitualmente, a medicação administrada por esta via tem uma boa adesão terapêutica por parte dos pacientes, uma vez que estas formulações são administradas, no máximo, uma vez por dia. Contudo, a via transdérmica apresenta também algumas limitações devida à difícil penetração de fármacos na pele, particularmente através do stratum corneum, a camada mais superficial da epiderme e reconhecidamente a maior barreira à permeação de fármacos. Para ultrapassar estas limitações, têm sido desenvolvidas ao longo dos anos diversas técnicas passivas e activas capazes de aumentar a biodisponibilidade e a gama de fármacos possíveis de administrar por via transdérmica. A utilização de promotores químicos da absorção tem como objectivo aumentar a permeabilidade da pele, por via da alteração transiente e reversível da organização lipídica que compõe o stratum corneum, reduzindo a sua barreira à difusão. Os tensioactivos são uma classe de compostos que, reconhecidamente têm efeitos na permeabilidade de diversas membranas biológicas, incluindo a pele, e por conseguinte, têm a capacidade de promover a permeação de outros compostos presentes numa formulação farmacêutica. Adicionalmente, a utilização de métodos que envolvam a utilização de fontes externas de energia eléctrica, de que é exemplo a iontoforese, são capazes de aumentar significativamente a permeação transdérmica de fármacos ionizados ou ionizáveis e permite expandir a gama de compostos que podem ser administrados por esta via. A combinação das duas estratégias é referida frequentemente por ter efeitos sinergísticos em termos da permeação em vários sistemas reportados na literatura, sendo também investigada nesta tese. Em termos gerais, os trabalhos desenvolvidos e apresentados nesta dissertação abordam o desenvolvimento de métodos que melhorem a eficiência da entrega de fármacos por via transdérmica e é composto por duas partes distintas. Depois de uma introdução pormenorizada do tema feita no Capítulo 1, os trabalhos reportados nos Capítulos 2 e 3 abordam um sistema hidrogel de hidroxipropilmetil celulose (HPMC) que foi seleccionado como base da formulação para os fármacos, cujos estudos de permeação in vitro são reportados nos Capítulos 4 e 5. No Capítulo 2 é abordado em pormenor o comportamento térmico de um hidrogel à base de um polímero de celulose modificado hidrofobicamente, HPMC. A evolução da hidrofobicidade das cadeias poliméricas com o aumento de temperatura foi monitorizada utilizando técnicas de espectroscopia de absorção UV-visível e de fluorescência e foi correlacionada com a formação de um sistema gel com a temperatura. Este fenómeno foi investigado através de técnicas reológicas, nomeadamente ensaios rotacionais com diferentes tensões de corte e a diferentes velocidades de corte e ensaios oscilatórios. Os resultados obtidos anteriormente motivaram um estudo relacionado, descrito no Capítulo 3 desta dissertação, onde foi investigada a interacção entre o sistema hidrogel de HPMC e um tensioactivo iónico (SDS) recorrendo a técnicas de condutividade eléctrica, reologia e espectroscopia de absorção UV-visível. Verificou-se que a adição de SDS às soluções de HPMC afectou o processo de micelização do SDS, tendo também alterado, de um modo não trivial, as propriedades das soluções de HPMC. Foi proposto um modelo para a interacção entre o polímero HPMC e o tensioactivo SDS, racionalizando a evolução do sistema para diferentes concentrações de SDS e de HPMC. Os Capítulos 4 e 5 desta dissertação relatam em pormenor a utilização de diferentes tensioactivos como promotores químicos da absorção de diversos fármacos por via transdérmica. O efeito destes promotores foi investigado através de ensaios de permeação in vitro em células de difusão vertical de Franz. Nestes ensaios, foi usada pele de porco previamente cortada com um dermátomo, como modelo para a pele humana. Vários tensioactivos derivados de alquilamónio, com cadeias alquílicas de doze carbonos (C12) e com variações estruturais no comprimento do espaçador (G12-2-12, G12-6-12, G12- 10-12) foram testados como promotores químicos de absorção para três fármacos: hidrocloreto de lidocaína, cafeína e cetoprofeno. Três tensioactivos não iónicos alquiloxietileno (C12E1, C12E5 and C12E8) foram também avaliados como promotores químicos de forma isolada ou em combinação com iontoforese na entrega transdérmica de dois fármacos: hidrocloreto de diltiazem e hidrocloreto de ondansetron. Os resultados obtidos demonstram que ambas as estratégias foram eficazes e capazes de aumentar significativamente a entrega transdérmica dos fármacos, especialmente quando a iontoforese foi utilizada. Adicionalmente foram efectuados estudos para averiguar a integridade da pele utilizada nos ensaios de permeação e potenciais efeitos tóxicos causados pelos promotores de absorção ou pela metodologia utilizada. As imagens de microscopia óptica e de microscopia electrónica de varrimento (MEV), a diferentes níveis de ampliação, não revelaram alterações estruturais ou morfológicas significativas e deram indicações positivas quanto à utilização segura destes compostos como promotores da absorção transdérmica. Foram também efectuados estudos de citotoxicidade em linhas celulares de queratinócitos da epiderme humana (QEH) e em fibroblastos da derme humana (FDH), que permitiram estabelecer perfis de toxicidade relativa para os diferentes promotores e compará-los, por exemplo, com o da azona (laurocaprama), um dos mais estudados promotores da absorção transdérmica.