Please use this identifier to cite or link to this item: http://hdl.handle.net/10316/2064
Title: Desenvolvimento de novos catalisadores quirais para alquilação e redução
Authors: Murtinho, Dina Maria Bairrada 
Orientador: Gonçalves, António Manuel d'Albuquerque Rocha
Serra, Maria Elisa da Silva
Keywords: Catalisadores quirais; Síntese assimétrica
Issue Date: 19-Jun-2006
Abstract: O plano de trabalho que deu lugar a esta dissertação visava o desenvolvimento de novos catalisadores quirais adequados a processos catalíticos enantiosselectivos de alquilação e redução de aldeídos e cetonas. São processos que permitem obter álcoois secundários quirais (com ou sem aumento da cadeia carbonada), compostos com largo espectro de aplicação, nomeadamente como materiais de partida para a síntese de compostos biologicamente activos. A primeira parte deste trabalho dirigiu-se à concepção de estruturas e ao estabelecimento de sequências sintéticas simples adequadas à obtenção de novos catalisadores quirais, partindo de precursores de baixo custo. Concentrámo-nos portanto na exploração de compostos naturais quirais acessíveis, como o ácido (+)-canfórico, o ácido L-tartárico ou seus derivados, o ácido L-málico, etc. Sobre estes e outros compostos, como a D-pantolactona e o ácido L-citramálico, efectuámos modificações estruturais que conduzissem a ligandos com várias funcionalidades como diaminas, aminossulfonamidas, dissulfonamidas, dióis e aminoálcoois. Os ligandos desenvolvidos, alguns novos, outros já conhecidos, foram ensaiados em reacções de alquilação de aldeídos e na redução de cetonas. As alquilações foram efectuadas centrando-se na utilização de dietilzinco como reagente alquilante e benzaldeído como substrato modelo. Alguns dos ligandos, em função das suas características electrónicas, foram estudados na alquilação catalisada por um ácido de Lewis, Ti(O^i Pr)4. As condições de reacção (na presença ou ausência do reagente de titânio) foram optimizadas, nomeadamente no que respeita à temperatura e solvente. De entre os vários ligandos estudados as di-hidroxipirrolidinas (que são β-aminoálcoois) foram os que apresentaram melhores resultados na alquilação com dietilzinco e excessos enantioméricos que atingiram valores de 74%. O nosso melhor ligando foi ensaiado com outros substratos aromáticos, tendo-se verificado que grupos dadores de electrões no anel conduzem a ee da mesma ordem de grandeza dos obtidos com o benzaldeído e que grupos sacadores de electrões originam uma diminuição considerável do ee. Com o objectivo de obter melhores ee e esclarecer qual o efeito da presença do segundo grupo hidroxilo, das di-hidroxipirrolidinas, nas reacções de alquilação, estudou-se um conjunto de outros ligandos de estrutura análoga, com apenas um grupo hidroxilo. Neste conjunto incluíam-se ligandos derivados do ácido málico com diferentes substituintes no nitrogénio do anel pirrolidínico (grupos benzilo, naftilmetilo e1-feniletilo – de configuração R e S). Verificámos que os ee eram inferiores aos da di-hidroxipirrolidinas, o que nos permitiu concluir que a presença do segundo hidroxilo é importante para uma boa indução de quiralidade. Sintetizámos ainda dois novos ligandos com maior impedimento no anel da pirrolidina, um derivado da pantolactona, com dois grupos metilo no carbono 4 do anel, e outro derivado do ácido citramálico, com um grupo metilo no carbono 3, o mesmo que contém o grupo hidroxilo. Para o primeiro ligando o ee obtido é da mesma ordem de grandeza dos obtidos com os ligandos derivados do ácido málico e para o segundo o ee é inferior, o que revela que neste caso a introdução de maior impedimento não contribuiu para uma melhoria da indução de quiralidade. Já no final deste trabalho preparámos ainda uma di-hidroxipirrolidina com um dos grupos hidroxilo protegido com metoximetano e verificámos que o ee obtido é substancialmente inferior ao obtido com o mesmo ligando, sem este grupo protegido, evidenciando que a presença do segundo grupo hidroxilo é responsável pela melhor indução de quiralidade observada para as di-hidroxipirrolidinas. Os ligandos com características mais acídicas, como as dissulfonamidas e as aminossulfonamidas, foram ensaiados na alquilação do benzaldeído na presença de Ti(O^i Pr)4. Embora as conversões obtidas com alguns destes ligandos fossem bastante elevadas, eles não se revelaram eficientes na indução de quiralidade. As dissulfonamidas, aminossulfonamidas, diaminas e dióis sintetizados não são β-funcionalizados pelo que formam quelatos de 6, 7 ou 8 membros com o metal, pouco rígidos, o que pode explicar os resultados obtidos. Os ligandos sintetizados foram também ensaiados em reacções de hidrogenação por transferência de cetonas, utilizando isopropanol como dador de hidrogénio, KOH como base e [Ru(p-cimeno)Cl2]2 como precursor metálico. Os nossos ligandos revelaram-se pouco activos, pelo que as reacções foram efectuadas a 80 ºC. Apesar disso, as conversões foram baixas ou moderadas e nenhum dos sistemas se mostrou eficiente em termos da indução de quiralidade. Ao contrário do observado nas alquilação, as di-hidroxipirrolidinas revelaram-se ligandos menos eficientes do que a hidroxipirrolidinas, quando utilizados em processos de redução
The workplan which gave rise to this dissertation was intended to develop new chiral catalysts appropriate for enantioselective catalytic processes, namely alkylation of aldehydes and reduction of ketones. These processes are important and useful means of obtaining chiral secondary alcohols (with and without an increase of the carbon chain), compounds with a vast spectrum of applications, namely, as starting materials for the synthesis of biologically active products. The first part of our work involved the design of specific structures and the establishment of appropriate simple synthetic sequences which would lead to new chiral catalysts, obtained from inexpensive chiral precursors. We concentrated our efforts on exploring easily accessible chiral natural products such as (+)-camphoric acid, L-tartaric acid and its derivatives, L-malic acid, and similar ones. Using these and other starting materials, such as D-pantolactone and L-citramalic acid, we carried out structural modifications that would produce ligands with a range of functionalities, namely, diamines, aminosulfonamides, disulfonamides diols and aminoalcohols. The resulting ligands, some new, others previously described, were tested in the enantioselective alkylation of aldehydes and in the enantioselective reduction of ketones. Alkylations were carried out with diethylzinc as the alkylating agent and benzaldehyde as the model substrate. Depending on their electronic characteristics, some of the ligands required a Lewis acid catalysis, the alkylation being carried out in the presence of Ti(O^i Pr)4. Reaction conditions (with and without titanium) were optimized with regard to both temperature and solvent. Of the ligands which were object of our studies, the dihydroxypyrrolidines, b-aminoalcohols, were those which presented the best results in the enantioselective alkylations with diethylzinc, enantiomeric excesses in these cases having reached 74%. Our most efficient ligand was further tested with other aromatic aldehyde substrates. The results allowed us to conclude that electron donating substituents on the aromatic ring lead ee similar to those obtained with benzaldehyde and that electron releasing substituents cause a considerable decrease in the ee. Seeking to obtain products with higher ee, and to elucidate the effect of the presence of the second hydroxyl group on the dihydroxypyrrolidines in the alkylations, another group of structurally similar ligands with only one hydroxyl was studied. Included in this group were malic acid derivatives having different substituents on the pyrrolidine nitrogen (benzyl, naphthylmethyl, and 1-phenylethyl of R and S absolute configuration). Results showed that the ee of the products were lower than those obtained with the dihydroxypyrrolidines, which allowed us to conclude that the presence of the second hydroxyl contributes to an efficient chiral induction. We synthesized yet two more new chiral ligands with greater steric hindrance on the pyrrolidine ring, a pantolactone derivative and a citramalic acid derivative: the former, with two methyl groups on C4 of the pyrrolidine ring and the latter with a methyl group on the carbinol carbon, C3, of the pyrrolidine ring. The first ligand gave ee of the same magnitude as the malic acid derived ligands while the second ligand gave lower ee, which reveals that in this case the introduction of steric crowding did not contribute to the improvement of chiral induction. Before concluding our studies, we prepared one last ligand, a dihydroxypyrrolidine having one of the hydroxyls protected with methyoxymethane. We found that the ee obtained with this new ligand is significantly lower than that which resulted when we used the identical ligand in which both hydroxyls are free. Once again this reveals that the presence of the second hydroxyl is responsible for the more efficient induction observed when the dihydroxypyrrolidines are used. Ligands with more acidic characteristics, disulfonamides and aminosulfonamides, were tested in the alkylation of benzaldehyde in the presence of Ti(O^i Pr)4. Although high conversions were observed with some of these ligands, they were not found to be efficient in inducing chirality. The disulfonamides, aminosulfonamides and diols which we synthesized are not β-functionalized, thus implying the formation of six, seven or eight membered flexible chelates with the metal, as opposed to the rigid five memebered chelates formed by the β-functionalized ligands. This difference is possibly the explanation for our results. All the synthesized ligands were tested in the enantioselective transfer reduction of ketones, using isopropanol as the hydrogen donor, KOH as the base and [Ru(p-cymene)Cl2]2 as the active catalyst precursor. Our ligands showed poor activity, requiring the reductions to be carried out at 80ºC. Nevertheless, conversions were low or moderate and no system tested showed an efficient induction of chirality in the product. Contrary to the alkylation reaction results, in the reductions the dihydroxypyrrolidines were found to be less efficient than the hydroxypyrrolidines.
Description: Tese de doutoramento em Química (Síntese Orgânica) apresentada à Fac. Ciências e Tecnologia de Coimbra
URI: http://hdl.handle.net/10316/2064
Rights: openAccess
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