Tumores da Hipófise: Contribuição do estudo clínico e molecular para o conhecimento da patogenia e comportamento biológico dos tumores clinicamente não funcionantes

Abstract

A glândula hipofisária é um órgão vital que regula diversas funções de outras glândulas endócrinas e seus tecidos alvo, dispersos por todo o organismo. Virtualmente todos os órgãos ou tecidos são afectados, directa ou indirectamente, pelas hormonas segregadas pela hipófise anterior e posterior. A homeostasia hipofisária na sensação de bem-estar, desempenho físico, e qualidade de vida levou a um maior interesse e reconhecimento da disfunção hipofisária. Esta é comum, podendo apresentar-se de forma clara e evidente, levando facilmente ao diagnóstico etiológico de origem a partir da hipófise, até quadros clínicos subtis e não específicos, que muitas vezes tornam difícil o seu relacionamento com uma origem hipofisária. Tem havido um enorme progresso no conhecimento do desenvolvimento, fisiologia e patologia da hipófise. Esta nova informação trouxe um impacto significativo no reconhecimento e compreensão dos tumores da hipófise. Estes, embora pouco frequentes, podem condicionar importante morbilidade e, eventualmente, mortalidade, não pela malignidade mas pela invasão local e síndromes endócrinas de hiperprodução ou hipoprodução hormonal. A biologia molecular melhorou em muito o conhecimento da patobiologia destes tumores, e a análise epidemiológica confirmou que há um aumento da sua incidência. Assim sendo, o conhecimento dos seus aspectos clínicos, patogénicos, do tratamento e do prognóstico revestem-se da maior importância para uma melhor compreensão e orientação. Os tumores clinicamente não funcionantes são um desafio a qualquer endocrinologista. A clínica por ser, com alguma frequência, muito subtil ou ‘negligenciável’, leva a um diagnóstico mais tardio com importantes repercussões a nível das estruturas locais e sistémicas, pelo hipopituitarismo condicionado pela lesão tumoral. As abordagens do tratamento são mais limitadas devido à inexistência de um tratamento médico eficaz. A previsibilidade do seu comportamento de progressão ou recorrência local ainda não tem sido possível. Apesar da evolução do conhecimento, de momento, continuam a não existir marcadores seguros clínicos, bioquímicos, radiológicos e moleculares do seu prognóstico. Este trabalho pretendeu contribuir para um melhor conhecimento do comportamento biológico destes tumores, por revisão bibliográfica e investigação de aspectos clínicos e moleculares envolvidos na sua génese e evolução, de forma a permitir um tratamento e seguimento mais adequados dos doentes com esta patologia. Procedeu-se a uma análise clínica em 236 doentes com tumores da hipófise aparentemente esporádicos e clinicamente não funcionantes, 15 microadenomas e 221 macroadenomas. O estudo foi dirigido fundamentalmente aos macroadenomas tendo envolvido a sua apresentação clínica, o estudo hormonal da função hipofisária, o tratamento e as características dos tumores, cuja análise teve como objectivo major a identificação de factores clínicos com potencial valor preditivo para a progressão ou recorrência da doença. A análise molecular foi realizada em 235 doentes (com diferentes tipos de tumores da hipófise), e num grupo controlo (de 256 indivíduos saudáveis), tendo incluído o estudo dos genes CYP2D6, GSTM1 e GSTT1, genes codificadores de enzimas metabolizadoras de genotóxicos; o gene AIP, envolvido na predisposição familiar para tumores da hipófise e também na metabolização de genotóxicos, foi igualmente estudado em 20 doentes (com idade inferior a 35 anos), com somatotrofinomas ou mamossomatotrofinomas. Os microadenomas clinicamente não funcionantes, após um seguimento médio de 6,6 anos (1 a 15 anos), não evidenciaram variações significativas nas suas dimensões pelo que perante este tipo de adenomas o prognóstico revelou-se bom e o tratamento conservador, o tratamento de eleição. Os macroadenomas tiveram uma taxa de progressão ou recorrência de 41,2% após um seguimento médio de 8,7 anos (1 a 40 anos); o tempo médio de progressão ou recorrência foi de 3,9 anos. Os factores clínicos associados a um prognóstico de progressão ou recorrência, definido pela necessidade de uma segunda intervenção terapêutica, foram a dimensão e invasão dos tumores, nomeadamente um valor de corte para o maior diâmetro superior a 20 mm, a invasão do seio cavernoso, do pavimento ou óssea, e a remoção cirúrgica aparentemente completa aquando da primeira cirurgia. Estiveram associados a uma menor progressão ou recorrência dos tumores a ocorrência de apoplexia e a realização de radioterapia de consolidação. De todos estes factores o mais determinante foi a radioterapia coadjuvante mas não foi passível de uma análise segura devido ao pequeno número de doentes irradiados; os seguintes factores mais importantes foram as dimensões do maior diâmetro do tumor e a sua remoção aparentemente total, na primeira cirurgia. A susceptibilidade a factores externos, conferida por polimorfismos nos genes CYP2D6, GSTM1 e GSTT1 não se revelou relevante, uma vez que não foram documentadas diferenças significativas entre os doentes e o grupo controlo, à excepção de uma frequência alélica superior para o alelo metabolizador activo (CYP2D6*1) do gene CYP2D6 no grupo dos doentes. Contudo o seu significado é incerto e requer estudos adicionais. O gene AIP não se mostrou envolvido nesta amostra uma vez que não foi detectada nenhuma mutação germinal em 20 doentes jovens e com somatotrofinomas ou mamossomatotrofinomas, doentes aparentemente com maior risco para mutações germinais neste gene. Poder-se-á assim admitir que, neste estudo, a dimensão dos tumores, particularmente quando superior a 20 mm, e uma primeira remoção cirúrgica aparentemente total são, de momento, os marcadores clínicos mais relevantes na predição do prognóstico de progressão ou de recorrência dos tumores da hipófise clinicamente não funcionantes e que o estudo molecular, de genes envolvidos no metabolismo de genotóxicos e em síndromes familiares, não permitiu encontrar factores de predisposição nem marcadores do comportamento biológico nos diferentes tipos de tumores aparentemente esporádicos da hipófise.

The pituitary gland regulates many functions of other endocrine glands and their target tissues throughout the body. Virtually every organ or tissue is affected, directly or indirectly, by the hormones secreted by the anterior and posterior pituitary. The pituitary homeostasis in emotional wellbeing, physical performance, and quality of life has reached public attention and has led to increasing recognition of pituitary dysfunction. Pituitary dysfunction is common; however, the manifestations of pituitary disease vary from florid clinical features that can be readily identified and recognized as pituitary in etiology to more subtle and nonspecific problems that are often overlooked or misdiagnosed, leaving the relationship to pituitary malfunction unnoticed. There has been significant progress in understanding of pituitary development, physiology, and pathology. This new information has impacted on the recognition and understanding of pituitary tumors. These, even rare, can condition important morbidity and, eventually, mortality, not for the malignancy but for the local invasiveness or endocrine syndromes of hormonal hyperproduction or hypoproduction. Molecular biology has improved our understanding of the pathobiology of pituitary tumors, and epidemiologic analysis has confirmed that there is an increasing incidence of pituitary tumors. Thus, the knowledge of its clinical, pathogenic, treatment and prognostic factors is very important for the understanding and management of these tumors. Nonfunctioning pituitary tumors are a challenge to any endocrinologist. Because of its clinical presentation can be so subtle or ‘neglected’, the diagnosis may be delayed, with local and systemic important repercussions. Treatment approach is limited due to the inexistence of an efficient medical treatment. The previsibility of its behavior of local invasion or recurrence has not been possible still now. Although the increase knowledge of evolution, at the moment, there is no clinical, biochemical, radiological or molecular markers of its prognostic. In this way a revision was performed as well as an investigation of clinical and molecular factors that can be involved in these tumors, in order to contribute for a better understanding of its biological behavior (particularly progression or recurrence of the disease) and treatment of patients with this pathology. It was performed a clinical study in 236 patients with apparently sporadic nonfunctioning pituitary tumors, 15 microadenomas and 221 macroadenomas. The main tumors considered were the macroadenomas, and the study involved the clinical presentation, the pituitary function, the treatment and the characteristics of the tumors. Molecular analysis was performed in 235 patients (with different types of pituitary tumors) and in a control group (of 256 healthy people) that included the study of polymorphisms on CYP2D6, GSTM1 and GSTT1, genes coding for metabolizing genotoxic enzymes; the AIP gene, involved in familial predisposition to pituitary tumors and also in xenobiotic enzymes, was also studied in 20 patients (younger than 35 years), with somatotrophinomas or mamosomatotrophinomas. Clinically nonfunctioning microadenomas, after a mean follow up of 6.6 years (1-15 years), didn’t show significant variations in its size so for this type of tumors the prognosis was good and conservative treatment was the treatment of choice. The rate of progression or recurrence of macroadenomas was 41.2% after a mean follow up of 8.7 years (1-40 years); the average time of progression or recurrence was of 3.9 years. The most important clinical factors associated with a prognosis of progression or recurrence, defined by the need for a second therapeutic intervention, were the size and invasion of tumors, including a cutoff point for the larger diameter of 20 mm, the invasion of the cavernous sinus and of the floor or the bone of the sella, and apparently complete surgical removal during the first surgery. The occurrence of apoplexy and radiotherapy were associated with lower progression or recurrence of tumors. Of all these factors the most decisive was the adjuvant radiotherapy but was not capable of a reliable analysis due to the small number of patients irradiated; the following more important factors were dimensions of the larger diameter of the tumor and its apparently total removal, in the first surgery. The susceptibility conferred by the polymorphisms on CYP2D6, GSTM1 and GSTT1 genes was not significant since no differences were documented between patients and the control group, except for a higher frequency for the active metabolizer allele (CYP2D6*1) of the CYP2D6 gene in patients. However, its meaning is uncertain and requires further studies. The AIP gene was not involved in this sample since no germline mutation was detected in 20 young patients with somatotrophinomas or mamosomatotrophinomas, patients with apparently higher risk for germline mutations in this gene. It might be well to admit that, in this sample, the size of tumors, particularly when greater than 20 mm, and an effective first surgery are, at present, the most relevant clinical markers in prediction of prognosis of clinically nonfunctioning pituitary tumors and that the study of the genes coding for metabolizing genotoxic enzymes or involved on familial syndromes failed to find molecular factors of predisposition or biological behavior of apparently sporadic pituitary tumors.