Metabolic Impact of GPCR-Associated Sorting Protein 2 in the Pathophysiology of Obesity

Abstract

Os GPCRs, juntamente com proteínas G e β-arrestinas, têm sido implicados numa miríade de funções celulares. Compreendendo a maior família de genes do genoma humano, os GPCRs regulam a maioria dos processos metabólicos e são vistos como uma opção terapêutica potencial para o tratamento da obesidade e comorbidades associadas, incluindo diabetes tipo 2. No entanto, o papel das vias de sinalização do GPCR na fisiopatologia da obesidade e doenças relacionadas ainda requer maior elucidação.Neste estudo, exploramos o papel de GPRASP2, uma proteína de endereçamento de GPCR, no metabolismo e na obesidade. Esta proteína é altamente expressa no SNC e está envolvida na determinação do destino destes recetores via tráfego endossomal-lisossomal. Curiosamente, mostramos que ratinhos knockout constitutivos para Gprasp2 sob uma dieta padrão exibem características clássicas da síndrome metabólica (incluindo excesso de peso, aumento da adiposidade, danos no fígado e clareamento dos adipócitos castanhos), de forma dependente da idade. Estas características foram observadas juntamente com o aumento da atividade lipogénica e níveis elevados de colesterol circulante. Concomitantemente com estes resultados na periferia, a GPRASP2 modula os circuitos hipotalâmicos, conforme mostrado pela regulação negativa dos principais neuropeptídeos hipotalâmicos relacionados com a fome.As nossas observações, juntamente com o que se sabe até agora sobre o impacto que membros da família GPRASP têm nas funções comportamentais e cognitivas, através da sua ação sobre GPCRs específicos enriquecidos no SNC, destacam o potencial da Gprasp2 como um alvo poderoso no desenvolvimento de intervenções terapêuticas relevantes para uma infinidade de condições.

GPCRs, together with G proteins, and β-arrestins, have been implicated in a wide variety of cellular functions. Comprising the largest gene family of the human genome, GPCRs regulate most metabolic processes and are seen as a potential therapeutic option for the treatment of obesity and associated comorbidities, including Type 2 diabetes. However, the role of GPCR signaling pathways in the pathophysiology of obesity and related diseases still requires further elucidation.In this study, we have explored the role of GPRASP2, a GPCR sorting protein, in metabolism and obesity. This protein is highly expressed in the CNS and is involved in determining the fate of these receptors via endosomal-lysosomal trafficking. Interestingly, we show that constitutive knockout mice for Gprasp2 under a standard chow diet display classic features of metabolic syndrome (including overweight, increase adiposity, liver damaged and brown adipocyte whitening), in an age-dependent manner. These features were observed together with enhanced lipogenic activity and higher circulating cholesterol levels. Concomitant with these outcomes in the periphery, GPRASP2 modulates hypothalamic circuitry as shown by the downregulation of key hunger related hypothalamic neuropeptides.Our observations, together with what is known so far on the impact that members of the GPRASP family have in behavioral and cognitive functions, via their action over specific CNS-enriched GPCRs, highlights the potential of Gprasp2 as a powerful target in the development of relevant therapeutic intervention for a plethora of conditions.