Impact of Patient Reported Outcomes in Rheumatoid Arthritis' Assessment and Management

Abstract

Rheumatoid arthritis (RA) is a systemic chronic inflammatory disease that affects approximately 0.5 to 1.0% of the adult population. It can cause severe pain, stiffness and fatigue, and lead, over the years, to joint deformity, disability and premature death. The current treatment of RA is guided by quantified clinical assessment of disease activity and aims to achieve a state of remission as soon as possible. This strategy is known as treat-to-target (T2T), the prime target being “remission”. The definition of remission is based on tender and swollen 28-joint counts (TJC28/SJC28), laboratory markers of inflammation such as C-reactive protein (CRP) level or erythrocyte sedimentation rate (ESR), and by the physician’s and patient’s global assessment (PhGA/PGA) of disease activity. Current remission criteria for RA, developed by the American College of Rheumatology (ACR) and by the European League Against Rheumatism (EULAR), include a Boolean version based on very low thresholds for 4 variables (or "4v-remission"), i.e. SJC28, TJC28, CRP (in mg/dL), and PGA (here scored 0-10) must all be ≤1. PGA is the only patient-reported outcome measure (PROM) considered in these indices and consists of a single question assessing patient's perception of disease/arthritis activity on a 0 to 100 mm visual analogue scale (100=worst). PGA is, by far, the most frequent single item impe-ding patients from reaching the target of remission, a status designed as “PGA-near-remission”. Our research group hypothesised that PGA does not adequately represent disease activity closely enough to merit inclusion in the definitions that guide pharmacological disease management decisions, especially immunosuppressive therapy, thus representing a potential risk for both the quality and safety of care. To test our hypotheses we conducted different cross-sectional and longitudinal studies, using data from patients with RA followed in clinical practice cohorts and included in randomized controlled trials (RCTs) of biological agents, in an intense international collaboration. Our initial work was directed towards the lack of standardization of the PGA question: we explored whether using each of five different formulations of the PGA question has a significant influence on the proportion of patients achieving remission. Differences of up to 6.3% in remission were attributable to the PGA formulation, in a sample of 191 patients from the “Coimbra RA cohort” (CoimbRA). A mixed-methods study then aimed to better understand the patients’ perspectives about the meaning and purpose of PGA. Using interviews and focus groups (n=33, CoimbRA) we concluded that many patients were unaware of PGA’s purpose and more importantly, uncertainties and misconceptions on its meaning were frequent, thus undermining the validity of the measure. We also demonstrated that a structured explanation to the patients by the nurse, about the intended purpose of PGA is feasible and may improve its validity. Both these studies supported the need for the standardization of PGA and patient’s education on its use. Then, we aimed at determining the influence of PGA on the frequency of RA remission, and understanding how PGA correlates with a broad array of variables, from disease activity to comorbidities and psychological dimensions, at different levels of disease activity. Using cross-sectional studies, we showed that the proportion of patients failing 4v-remission solely due to a PGA>1/10 was 37.2%, 19.1% and 10.0%, respectively for the CoimbRA cohort (n=309), for a European (n=1,588) and for a large International cohort (METEOR, n=27,768). These rates were up to threefold the "full" 4v-remission status. Second, the three studies confirmed that PGA is more strongly associated with both physical (e.g. function, pain, physical well-being) and psychological/personality aspects of disease impact, as well as comorbidities (e.g. fibromyalgia or osteoarthritis), than with "inflammation". This is especially true in the lower levels of disease activity, where the definition of the target is more decisive. Thus, control of inflammation (4v- or PGA-near-remission states) does not equate to a low impact of the disease upon patients' lives. In the last set of studies, we explored whether excluding PGA from the definition of the target has a significant impact on its ability to predict and ascertain future functional and radiographic outcomes – the core objectives of the T2T concept. Using the METEOR cohort (n=32,915), we determined that the most stringent definitions of remission, which include PGA, were associated with better function, albeit with no statistically relevant differences between definitions of remission. It was also demonstrated that being in clinical remission does not equate to having a good physical function. To assess the association between PGA and radiographic progression we performed two analyses. Using data from an early RA cohort (ESPOIR, n=520), we found no statistically significant relationship between PGA and radiographic damage over 3 years, at an individual level. However, the proportion of patients with damage progression (>5 points) was lower in 4v-remission (29%) than with PGA-near-remission (45%). We performed an individual patient meta-analysis from 11 RCTs including 5,792 patients. The conclusion was that 4v-remission and PGA-near-remission (or a combination of both: 3v-remission, i.e. excluding PGA) had similar probabilities of achieving a good radiographic outcome. All these observations led us to propose that the current definition of remission, which includes PGA, is not the most adequate to define the target for immunosuppressive therapy. We propose, a dual T2T approach, separating objective inflammatory signs and patient-reported impact targets. The first target is adequately conveyed by the 3v-remission (excluding PGA) and is appropriate to guide the process and doctor-centered immunosuppressive therapy. The second target should be served by measures that allow understanding the domains of impact thus providing guidance to personalized adjunctive interventions. The role of an articulated multi-professional teamwork in optimizing these treatment aims is the objective of a final integrative paper. We believe that the work presented in this thesis can be seen as a basis and inspiration to foster the change of treatment paradigms in chronic diseases towards more person-centered care.

A artrite reumatóide (AR) é uma doença inflamatória crónica sistémica que afeta aproximadamente 0,5 a 1,0% da população adulta. Pode causar dor, rigidez e fadiga acentuadas e levar, ao longo dos anos, à deformidade articular, incapacidade e morte prematura. O tratamento atual da AR é orientado pela avaliação clínica quantificada da atividade da doença e visa alcançar um estado de remissão o mais precoce possível. Esta estratégia é conhecida como treat-to-target (T2T), sendo o target (ou "alvo" terapêutico) principal a "remissão". A definição de remissão é baseada na contagem de 28 articulações dolorosas (tender joint count, TJC28) e tumefactas (swollen joint couns, SJC28), marcadores laboratoriais de inflamação como o nível de proteína C-reativa (PCR) ou a velocidade de sedimentação eritrocitária, e pela avaliação global da atividade da doença pelo médico e pelo doente (PhGA e PGA). Os atuais critérios de remissão para AR, desenvolvidos pelo American College of Rheumatology (ACR) e pela European League Against Rheumatism (EULAR), incluem uma versão booleana baseada em limiares muito baixos para 4 variáveis (ou "remissão 4v"), ou seja, SJC28, TJC28, PCR (em mg/dL) e PGA (pontuado de 0 a 10), todos eles devendo ter pontuação ≤1. O PGA é o único patient-reported outcome (PRO) considerado nestes índices e consiste numa única questão que avalia a perceção do doente sobre a atividade da doença/artrite numa escala visual analógica de 0 a 100 mm (100=pior). O PGA é, marcadamente, o item individual que mais influencia o alcance do target remissão, um estado por nós designado como “PGA-near-remission”. O nosso grupo de investigação colocou em hipótese que o PGA não representa a atividade da doença de forma suficientemente próxima para merecer ser incluído nas definições que orientam as decisões de controlo da doença, nomeadamente para ajuste de terapêutica imunossupressora, representando assim um risco potencial tanto para a qualidade como para a segurança dos cuidados. Para testar as nossas hipóteses, realizámos diferentes estudos transversais e longitudinais, utilizando dados de doentes com AR seguidos em coortes da prática clínica de ensaios clínicos randomizados (ECR) de agentes biológicos, numa intensa colaboração internacional. O trabalho inicial foi direcionado para a falta de padronização da questão do PGA: explorámos se o uso de cada uma das cinco diferentes formulações do PGA tem uma influência significativa na proporção de doentes que alcançam a remissão. Numa amostra de 191 doentes da "Coimbra RA cohort" (CoimbRA) verificaram-se diferenças de até 6,3% na taxa de remissão, devidas à formulação do PGA. Um estudo de métodos mistos teve então como objetivo compreender as perspetivas dos doentes sobre o significado e a finalidade do PGA. Através de entrevistas e grupos focais (n=33, CoimbRA). Concluímos que muitos doentes desconheciam a finalidade do PGA e, mais importante, eram frequentes as dúvidas e equívocos sobre o seu significado, comprometendo assim a validade da medida. Demonstrámos também que uma explicação estruturada aos doentes pelo enfermeiro, sobre o objetivo pretendido e significado do PGA é exequível e pode melhorar a sua validade. Ambos os estudos apoiaram a necessidade da padronização do PGA e da educação do doente sobre o seu uso. Em seguida, procurámos determinar a influência do PGA na frequência da remissão da AR e compreender como é que o PGA se correlaciona com um vasto leque de variáveis, desde a atividade da doença, às comorbilidades e dimensões psicológicas, nos diferentes níveis de atividade da doença. Utilizando estudos transversais, verificou-se primeiramente que a proporção de doentes que não atinge a remissão 4v apenas devido a um PGA>1/10 foi de 37,2%, 19,1% e 10,0%, respetivamente para a coorte CoimbRA (n=309), para uma coorte europeia (n=1.588) e para uma grande coorte internacional (METEOR, n=27.768). Estas taxas representam até três vezes a taxa de remissão 4v. Em segundo lugar, os três estudos confirmaram que o PGA está mais fortemente associado a aspetos físicos (por exemplo, função, dor, bem-estar físico) e psicológicos/personalidade respeitantes ao impacto da doença, bem como a comorbilidades (por exemplo: fibromialgia ou osteoartrose), do que associado à "inflamação". Isto é especialmente verdade nos níveis mais baixos de atividade da doença, onde a definição do target é mais decisiva. Assim, o controlo da inflamação (estar em remissão 4v ou em PGA-near-remission) não equivale a que os doentes sintam um baixo impacto da doença nas suas vidas. No último conjunto de estudos, explorámos se a exclusão do PGA da definição do target tem um impacto significativo na sua capacidade de prever e determinar a capacidade funcional/física e a progressão de dano articular radiográfico - os objetivos centrais do conceito T2T. Utilizando a coorte METEOR (n=32.915), determinou-se que as definições mais restritas de remissão, que incluem o PGA, estavam associadas a uma melhor capacidade funcional, embora sem diferenças estatisticamente relevantes entre as definições de remissão. Também foi demonstrado que estar em remissão clínica não equivale a ter uma boa função física. Para avaliar a associação entre o PGA e a progressão radiográfica foram realizadas duas análises. Utilizando dados de uma coorte de AR precoce (ESPOIR, n=520), não encontrámos relação estatisticamente significativa entre o PGA, isoladamente considerado, e a progressão de dano radiográfico em 3 anos. No entanto, a proporção de doentes com progressão do dano articular (>5 pontos) foi menor nos doentes em remissão 4v (29%) comparativamente aos doentes em PGA-near-remission (45%). Realizámos ainda uma análise semelhante usando dados individuais dos doentes de 11 ECRs e 5.792 doentes. A conclusão foi que a remissão 4v e o PGA-near-remission (ou ainda uma combinação de ambos os grupos: remissão 3v, o que equivale a excluir o PGA) tiveram probabilidades semelhantes de alcançar um bom outcome radiográfico. Todas essas observações levaram-nos a defender que a atual definição de remissão, que inclui o PGA, não é a mais adequada para definir o target da terapia imunossupressora. Propusemos, ao invés, uma abordagem de duplo T2T, separando sinais inflamatórios objetivos de medidas (subjetivas) de impacto relatadas pelo doente. O primeiro target é adequadamente veiculado pela remissão 3v (excluindo o PGA) e é adequado para orientar o processo e a terapêutica imunossupressora, centrada no médico. O segundo target deve ser acompanhado de medidas que permitam compreender os domínios de impacto na vida da pessoa, fornecendo assim orientação precisa para implementar intervenções adjuvantes personalizadas. O papel de uma equipa multiprofissional, devidamente articulada, na otimização do atingimento desses targets de tratamento é o assunto abordado numa publicação final integrativa, apresentada no final desta tese. Acreditamos que o trabalho aqui apresentado pode ser visto como uma base e inspiração para promover uma mudança nos paradigmas de tratamento das doenças crónicas em geral e para a consecução de cuidados mais centrados na pessoa.