Production and purification of radiometals for theranostics via liquid target in a medical cyclotron

Abstract

Nuclear medicine, grounded on the radiotracer principle of George de Hevesy and the magic bullet concept by Paul Ehrlich, focusses on the diagnosis and treatment of diseases and on their research in the human body using radiopharmaceuticals. Nuclear medicine procedures allow us to obtain unique information regarding the underlying mechanisms of human diseases with important clinical and research applications in areas such as Oncology, Cardiology and Neuroscience. A radiopharmaceutical is essentially a molecule which includes a radioisotope, by the substitution of same stable atom or by the incorporation of it on a molecule. Several diagnostic and therapeutic radionuclides have been in clinical use for many decades. Those include 99mTc and 131I, that are normally obtained from nuclear reactors either directly or indirectly via a generator. At same time, most of the conventional PET radionuclides like 11C, 18F, 13N, 15O are produced with a particle accelerator such as a cyclotron. Widespread acceptance of new and promising radioisotopes can be challenging due to their limited availability. This is especially important for many radiometals that have demonstrated promising properties as molecular imaging probes or therapeutic tools based on their known emission characteristics but are extremely difficult to be obtained in a hospital-based medical cyclotron. Until now, the traditional method to obtain these isotopes was the purchase of a generator (if available) or investing in a solid target infrastructure, both expensive. The work developed during this PhD thesis, provides an innovative method to produce different radiometals, such as 68Ga, 64Cu, 61Cu, by using common medical cyclotrons that use liquid targets, without the investment in a solid-target station and transfer system or the purchase of expensive generators when available. The method allows typical cyclotron facilities to produce radiometals in useful quantities for clinical application by adapting liquid targets already in place to produce other PET isotopes, such as 18F. This liquid-target production method can be easily extended towards other metal radioisotopes and could facilitate the research on radiometals that is crucial for current therapeutic and diagnostic (“theranostic”) challenges facing Nuclear Medicine today.

A Medicina Nuclear, alicerçada no princípio dos radiotraçadores de George de Hevesy e no conceito de “bala mágica” de Paul Ehrlich foca-se no diagnóstico e tratamento de doenças e na sua investigação usando radiofármacos. Os procedimentos usados na Medicina Nuclear permitem a obtenção de informações únicas relativamente aos mecanismos subjacentes às doenças humanas com aplicações clínicas e de investigação importantes especialmente em Oncologia, Cardiologia e neurociências. Um radiofármaco é essencialmente uma molécula que inclui um radioisótopo, por substituição do mesmo átomo estável ou por incorporação do mesmo numa molécula. Diversos radionuclídeos têm sido amplamente utilizados, desde há muitos anos, como o 99mTc e o 131I, normalmente obtidos em reatores nucleares pela sua produção direta ou por intermédio de geradores. Por outro lado, a maioria dos radionuclídeos convencionais usados em tomografia por emissão de positrões, como 11C, 18F, 13N e 15O, é produzida através de um acelerador de partículas como um ciclotrão. A ampla aceitação de novos e promissores radioisótopos pode ser um desafio devido à sua disponibilidade limitada. Isto é especialmente importante para muitos radioisótopos de metais (radiometais) que demonstram propriedades promissoras como biomarcadoes de imagens ou ferramentas terapêuticas com base nas suas características de emissão, mas são muito difíceis de obter em ciclotrões de baixa energia, normalmente utilizados para aplicações médicas. Até agora, o método tradicional para a obtenção destes isótopos era a compra de um gerador (se disponível) ou o investimento numa infraestrutura de alvos sólidos para ciclotrão, ambas as opções bastante dispendiosas. O trabalho desenvolvido durante esta tese de doutoramento em empresa, descrito aqui, descreve um método fácil, reprodutível e eficiente para a produção de diferentes radiometais, como 68Ga, 64Cu e 61Cu, usando ciclotrões de uso clínico que usam alvos líquidos, sem o investimento numa estrutura de alvos sólidos e um sistema de transferência, ou pela compra de um gerador. O método permite que instalações de ciclotrões de baixa energia produzam radiometais em quantidades úteis para utilização clínica, adaptando alvos líquidos já existentes para produzir outros isótopos de PET, como o 18F. Este método de produção em alvos líquidos pode ser facilmente estendido a outros radioisótopos metálicos permitindo responder aos desafios colocados à Medicina Nuclear hoje em dia nomeadamente pelas novas aplicações que combinam o diagnóstico com a terapêutica (“teranóstica”).