Topical bioequivalence: experimental and regulatory considerations

Abstract

Hitherto, the regulatory authorities required that the evaluation of therapeutic equivalence of a topical generic product (TGP) be documented primarily through comparative clinical endpoint studies. Although waivers could sometimes be equated, for most formulations these circumstances did not apply. The variability inherent to topical drug delivery makes comparative clinical studies insensitive, time-consuming, and costly. Their economic burden, coupled with the typically low market price of the reference product (RP) has limited the development of TGPs, as their chance of economic return is lower. These limitations have sparked considerable attention of academia, industry and regulators, having resulted in new regulatory recommendations. The key documents reflecting this paradigm shift are the FDA non-binding product-specific draft guidances, and the EMA draft guideline on quality and equivalence of topical products. Both guidelines advise a modular framework for assessing bioequivalence (BE), wherein qualitative (Q1), quantitative (Q2), microstructure (Q3), product performance (Q4), and product efficacy (Q5) sameness should be presented. Against this background, the main objective of this thesis was to develop a methodology to support BE of TGP by comprehensively addressing the requirements of the regulatory guidelines. Since there are myriad specifics ranging from Q1 to Q5 stages, this work specifically focuses on rheological methods to support Q3, in vitro release testing (IVRT) and in vitro permeation testing (IVPT), to support Q4 and Q5, respectively. Standardization of procedures is an urgent need when it comes to rheological methods, because according to EMA draft guideline, rheology plays an irrefutable role in the characterization of Q3. Guidance on method development and validation is herein proposed. A risk assessment analysis was used to estimate the impact of selected critical method variables (geometry, temperature and application mode) on a wide range of critical analytical attributes. The proposed validation approach included qualification of the rheometer, followed by validation of numerous critical operating parameters. The thixotropic relative area, oscillatory yield point, flow point and viscosity related endpoints were found to be highly sensitive and discriminatory parameters. Considering the regulatory role of IVRT methods, a novel framework based on aQbD principles is described aiming at their development. By defining the analytical target profile, a risk assessment analysis was performed to identify the critical analytical attributes (in vitro release rate, cumulative amount released at an initial/final point, and dose depletion) and critical method variables (medium, membrane, and dosage regimen). Based on this information, a 3x2x3 full factorial design was conducted. Statistical modeling and evaluation of system desirability enabled the selection of the most appropriate IVRT parameters, which were fully validated according to EMA requirements. Although the EMA draft guideline represents a remarkable regulatory advance, there are several restrictive statistical criteria that could undermine its implementation. An attempt was made to critically discuss their plausibility by selecting eight blockbuster RP and considering three batches for each product. Extended pharmaceutical equivalence was evaluated in terms of globule size, pH, rheological properties and IVRT profile. Significant differences were found within the RPs. Statistical analysis showed that when the EMA criteria were applied, none of the same product batches could be considered equivalent. However, when the FDA criteria were used instead, overall equivalence could be inferred. Finally, in an attempt to provide guidance for the evaluation of topical BE, a decision flow diagram is presented to address distinct scenarios. Three case studies were considered – dimethindene maleate 1 mg/g gel, embodying a simple formulation, bifonazole 10 mg/g cream and diclofenac 20 mg/g emulgel, representing increasingly complex formulations. The RPs for these formulations were compared with commercially available generic products or, alternatively, test products. For the dimethindene gel, although the rheological tests revealed minor batch-to-batch differences, these were not perceptible in the IVRT results. Therefore, for low complexity formulations, if equivalence of Q1 and Q2 is assured, adequate and comprehensive characterization of Q3 may be sufficient to demonstrate BE. High rheological variability was observed in the RP of bifonazole cream. Nevertheless, the impact of these differences on Q4 appeared to be negligible. IVPT studies were then conducted and the resulting data were evaluated according to EMA and FDA standards. Although equivalence could be inferred when applying the FDA scaled average BE assessment criteria, this was not possible when the EMA criteria were considered. For the diclofenac formulation, equivalence pertaining to Q3 was not established. In terms of Q4, equivalence was only found for some batch combinations and when applying the FDA criterion. The IVPT studies also failed to demonstrate equivalence. Nevertheless, since the generic product used in the present study had a pharmacokinetic profile equivalent to that of RP, the observed differences in Q3, Q4 and Q5 parameters are not expected to translate into clinically significant differences. Such findings render the one-size-fits-all approach to evaluating topical BE unfeasible and rather point to a case-by-case analysis based on formulation complexity, drug physicochemical properties and site of action. In general, this thesis contributes to a broader understanding of the regulatory constraints to be considered when establishing BE of TGP.

As autoridades regulamentares exigiam, até muito recentemente, que a avaliação da equivalência terapêutica de um medicamento genérico de aplicação tópica (MGT) fosse comprovada através de ensaios clínicos comparativos. Apenas em circunstâncias muito específicas, e para um reduzidíssimo leque de produtos, se poderiam aplicar métodos alternativos. A variabilidade na absorção cutânea torna os ensaios clínicos pouco sensíveis, morosos e dispendiosos. Os elevados custos desta abordagem, associados ao baixo preço que tipicamente caracteriza os medicamentos de referência (MR), conduzem a uma baixa rentabilidade, limitando o desenvolvimento dos MGT. Estes desafios despertaram a atenção de diversos stakeholders, nomeadamente universidades, indústria farmacêutica e autoridades regulamentares. Com base em inúmeros estudos científicos, foram emitidas novas guidelines europeias e norte-americanas relativas a esta temática. Apesar de existirem diferenças entre as duas agências, ambas recomendam uma estratégia modular no processo de comprovação da bioequivalência (BE). Nesse sentido, o primeiro passo a ser equacionado deve ser o de mimetizar a composição qualitativa do MR (Q1), seguida da similaridade quantitativa (Q2), da microestrutura (Q3), performance do produto, suportada por métodos de libertação in vitro (IVRT) (Q4) e, finalmente, a de eficácia (Q5). Tendo por base este enquadramento regulamentar, o presente trabalho teve como principal objetivo detalhar e aprofundar as implicações regulamentares de ambas as agências e, ao mesmo tempo, desenvolver uma metodologia que suportasse a comprovação da BE sob os presentes moldes regulamentares. Dado existir uma vasta panóplia de aspetos a considerar na documentação de Q1 até Q5, neste trabalho, foi dado especial ênfase aos métodos reológicos na comprovação de Q3 e aos ensaios in vitro de libertação e de permeação, usados respetivamente na documentação de Q4 e Q5. Em face da relevância dada aos métodos reológicos na caracterização de Q3, é necessário proceder-se à sua padronização. Por conseguinte, é proposto um tutorial que engloba tanto o desenvolvimento como a validação desta metodologia. No desenvolvimento dos métodos, foi feita uma análise de risco, na qual se avaliou o impacto das variáveis críticas (geometria, temperatura e modo de aplicação da amostra) num conjunto alargado de atributos críticos analíticos. Na proposta de validação dos métodos incluiu-se a qualificação do equipamento, seguida da validação de vários parâmetros operacionais. Observou-se que a área tixotrópica, o yield point obtido através de métodos oscilatórios e todos os parâmetros diretamente relacionados com a viscosidade, mostraram ser indicadores reológicos sensíveis e discriminatórios. Devido ao enquadramento regulamentar dos métodos IVRT, foi estabelecida neste trabalho uma abordagem para o seu desenvolvimento baseada nos princípios do QbD analítico. Através da definição do perfil alvo analítico, efetuou-se uma análise de risco na qual o efeito das variáveis críticas do método (meio de libertação, membrana e regime de aplicação) foi monitorizado nas variáveis analíticas críticas (velocidade de libertação, quantidade de substância ativa libertada no início e no fim do ensaio e percentagem de libertação). Tendo por base esta informação, foi feito um planeamento fatorial completo do tipo 3x2x3. A análise estatística e a avaliação da system desirability permitiram a seleção dos parâmetros de IVRT mais adequados, os quais foram validados de acordo com os requisitos da EMA. Apesar do presente enquadramento regulamentar estimular o desenvolvimento e comercialização de MGT, na guideline europeia, são propostos critérios de aceitação bastante exigentes, que podem inviabilizar a transposição desta directriz. Para contextualizar esta potencial limitação, selecionaram-se 8 MR líderes de mercado, tendo sido escolhidos 3 lotes para cada MR. A microestrutura foi avaliada através do pH, tamanho de gotícula e comportamento reológico, sendo a performance avaliada por ensaios IVRT. A análise estatística demonstrou que de acordo com o critério da EMA, lotes do mesmo produto não poderiam ser classificados como bioquivalentes; no entanto, se o critério norte-americano fosse considerado, a BE entre lotes do mesmo produto era, de uma forma geral, comprovada. No último capítulo da tese é proposta uma “árvore decisional” para utilização aquando da submissão de um MGT. De forma a possibilitar um enquadramento de vários produtos e formas farmacêuticas, foram selecionados 3 casos de estudo: (i) um gel de dimetindeno (1 mg/g), que representa uma formulação simples do ponto de vista tecnológico e cujo princípio ativo atua na superfície da pele; (ii) um creme de bifonazol (10 mg/g) e (iii) um emulgel de diclofenac (20 mg/g), que representam formulações mais complexas. Os MR destas formulações foram comparados com produtos genéricos, produtos testes ou, em alguns casos, com produtos comparadores. No gel de dimetindeno, apesar do comportamento reológico revelar algumas diferenças entre lotes, estas diferenças não se refletiram no perfil de libertação. Deste modo, para formulações pouco complexas, mediante a comprovação de Q1 e Q2, a demonstração exaustiva de Q3 poderá ser suficiente para suportar a BE. Os lotes selecionados do MR de creme de bifonazol apresentaram uma grande variabilidade reológica, que não se traduziu em diferenças no perfil de libertação, tendo sido comprovada a equivalência entre o produto teste e o MR. Sendo o creme de bifonazol uma formulação complexa, a comprovação de Q5 deve ser sustentada através de ensaios in vitro de permeação. Os resultados demonstraram mais uma vez, que se os critérios da EMA forem aplicados, a BE não pode ser comprovada; no entanto, se os critérios da FDA forem usados, o resultado já suporta a BE. Relativamente ao emulgel de diclofenac a similaridade de Q3, assim como de Q4, não foram verificadas; apenas em algumas combinações de lotes foram observados perfis de libertação equivalentes. Além disso, a Q5 também não foi comprovada. No entanto, o MG usado nestes estudos apresenta o mesmo perfil farmacocinético do MR; portanto, não se prevê que diferenças em Q3, Q4 e Q5, de acordo com o parâmetro estatístico da EMA, afetem a eficácia terapêutica do produto. Os resultados obtidos permitem concluir que uma abordagem geral para suportar a BE para todos os produtos tópicos não é exequível. Desta forma, deverá ser equacionada uma abordagem específica para cada produto, tendo em conta a complexidade da formulação, o local de ação, assim como as características físico-químicas do princípio ativo. Como nota final, este trabalho contribui, significativamente, para um melhor enquadramento das limitações regulamentares, que necessitam de ser consideradas no que diz respeito à comprovação da BE de MGT.