RASopatias e caraterísticas clínicas associadas ao gene BRAF

Abstract

The RASopathies are a group of genetic syndromes with common clinical features. The RASopathies include Noonan syndrome (NS), LEOPARD syndrome, Costello syndrome (CS), Cardio-Facio-Cutaneous syndrome (CFCS), Capillary Malformation-Arteriovenous Malformation (CM-AVM) syndrome, neurofibromatosis type 1 (NF1) and NF1-like syndrome (NFLS).The RASopathies are caused by germline mutations in genes that encode components or regulators of the Ras/mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathway. The RAS/MAPK pathway plays a critical role in cell differentiation, proliferation, and survival. Dysregulation of this pathway may have pathological effects on psychomotor and neurocognitive development, with multiorgan clinical manifestations.We summarize the specific clinical manifestations in RASopathies and list the genes most frequently involved. Mutations in the BRAF gene are associated with SCFC, SN and LEOPARD syndrome. SCFC is associated with a several neurological phenotype, cardinal dermatologic features and lower risk of cancer, compared to other RASopathies. We highlight the importance of a specific etiological diagnosis and a multi-disciplinary follow-up of the main complications of these individuals. We propose a document with recommendations for the management of SCFC. .

As RASopatias são um grupo de síndromes genéticas com caraterísticas clínicas comuns. Estas incluem síndrome de Noonan (SN), síndrome LEOPARD, síndrome de Costello (SC), síndrome Cardio-Fácio-Cutânea (SCFC), síndrome da Malformação Capilar-Malformação Arteriovenosa (MC-MAV), Neurofibromatose tipo 1 (NF1) e síndrome tipo Neurofibromatose tipo 1 (NFLS).As RASopatias são causadas por mutações, na linha germinativa, em genes que codificam componentes ou reguladores da via RAS/ mitogen-activated protein kinase (MAPK). A via RAS/MAPK tem um papel fundamental na regulação do ciclo celular, controlando o crescimento, diferenciação e senescência celular. A desregulação desta via pode ter efeitos patológicos no desenvolvimento psicomotor e neurocognitivo, com manifestações clínicas multiorgânicas.Neste trabalho resumimos as caraterísticas clínicas associadas às diferentes síndromes e enumeramos os genes mais frequentemente envolvidos. Mutações no gene BRAF podem dar origem a SCFC, SN e síndrome LEOPARD. A SCFC está associada a um fenótipo neurológico grave, manifestações ectodérmicas caraterísticas e menos risco para doenças malignas, comparativamente a outras RASopatias. Realçamos a importância de um diagnóstico etiológico específico e de um acompanhamento multidisciplinar dirigido às principais complicações destes indivíduos. Propomos a existência de um protocolo aplicável a nível nacional na gestão de doentes com SCFC. .