Systematic review: methodological aspects of its role in drug safety assessment

Abstract

The systematic review is a research method that aims to identify, select, characterize and analyse all available evidence to answer a research hypothesis. It is performed according to a rigorous methodology to minimize bias, increase transparency and present reliable and robust results. The systematic review can be used as a method to summarise data useful in clinical decision process, for healthcare professionals and consumers, or in regulatory decision process, for regulatory authorities. Pharmacovigilance is the science that study drugs’ safety. It aims to identify, characterize, assess and act on the adverse drug effects. Drugs’ safety monitoring is performed in all phases of the drugs’ lifecycle. Several methods are available to pharmacovigilance. Common adverse drug effects are detected in pre-marketing phase. Nonetheless, due to the disadvantages of the pre-marketing clinical studies, such as reduced sample size, homogenous sample of subjects and time horizon, drugs’ safety profile is essentially characterised at post-marketing phase. Spontaneous reporting, observational clinical studies or published case reports are some of the available post-marketing studies. The systematic review can combine data from the different studies. Several systematic reviews on drug’s safety have been published. However, drug’s safety monitoring has special issues, namely in the management of different study designs. Moreover, to produce high quality systematic reviews, a recommendation describing the methodology to perform it should be followed. This thesis aimed to assess systematic review in drug’s safety, namely to study if the available recommendations to conduct and report a systematic review are prepared to be used in drug’s safety assessment. Systematic reviews methodology has become well established. Several research groups are entirely dedicated to this. However, the role of the systematic review in drug’s safety is not yet defined. There are few recommendations to conduct and/ or to report a systematic review in drug’s safety and their methods are still under development. Several issues need further research. There are no strategies to search several sources of information to retrieve data on drug’s safety. It is also important to define how to combine data from different study designs. In addition, the available methodological quality scales are not prepared to evaluate study designs such as case reports, spontaneous reports or some designs of observational studies, which are important studies in drug’s safety monitoring. In order to avoid bias and misleading information provided by the methodological differences identified in the available recommendations, systematic reviews in drug’s safety assessment may benefit from a single recommendation to conduct and/or to report it.

A revisão sistemática é um método de investigação que pretende identificar, selecionar, caracterizar e avaliar toda a evidência disponível de forma a responder a uma hipótese de investigação. A revisão sistemática é elaborada de acordo com uma metodologia rigorosa a fim de minimizar o risco de viés, aumentar a transparência e apresentar resultados robustos e de confiança. A revisão sistemática pode ser usada como um método de síntese de informação, útil na tomada de decisão clínica, para profissionais de saúde e utentes, ou na tomada de decisão regulamentar, para as autoridades reguladoras. A farmacovigilância é a ciência que estuda a segurança dos medicamentos. Esta tem como objetivos identificar, caracterizar, avaliar e atuar sobre os efeitos adversos a medicamentos. A monitorização da segurança do medicamento é feita em todas as fases do ciclo de vida do medicamento. Vários métodos estão disponíveis em farmacovigilância. Os efeitos adversos a medicamentos mais comuns são detetados na fase de pré-comercialização. No entanto, devido às desvantagens dos estudos clínicos na fase de pré-comercialização, tais como uma amostra de indivíduos homogénea e reduzida ou o curto horizonte temporal, o perfil de segurança dos medicamentos é essencialmente caracterizado na fase de pós-comercialização. A notificação espontânea, os estudos clínicos observacionais e os casos de efeitos adversos descritos na literatura são alguns exemplos de estudos conduzidos na fase de pós-comercialização. Algumas revisões sistemáticas têm sido elaboradas, avaliando a segurança de medicamentos. Contudo, a avaliação da segurança de medicamentos apresenta alguns desafios, nomeadamente na combinação de dados de estudos com diferentes desenhos. Adicionalmente, deve ser seguida uma recomendação para elaborar e reportar revisões sistemáticas, de modo a produzir revisões de elevada qualidade. Esta tese teve como objetivo avaliar a revisão sistemática na monitorização de segurança de medicamentos, nomeadamente analisar se as recomendações atuais para elaborar e reportar revisões sistemáticas são adequadas para serem usadas na monitorização de segurança de medicamentos. A metodologia da revisão sistemática tem sido bem estabelecida. Vários grupos de investigação dedicam-se inteiramente ao estudo da revisão sistemática. Todavia, a utilização da revisão sistemática na monitorização de segurança de medicamentos ainda não está bem definida. Existem poucas recomendações para elaborar e/ ou reportar uma revisão sistemática na monitorização de segurança de medicamentos. Os seus métodos diferem e ainda não estão adaptados às necessidades que se verificam durante a avaliação de segurança de medicamentos. Vários aspetos metodológicos necessitam de mais investigação. Estratégias de pesquisa em diferentes fontes de informação, para os diferentes desenhos de estudo sobre segurança de medicamentos, devem ser definidas. Como combinar os dados provenientes dos diferentes tipos de estudos é também um desafio. Adicionalmente, as atuais escalas de avaliação da qualidade metodológica não permitem avaliar estudos que são importantes na monitorização de segurança de medicamentos, tais como os casos descritos na literatura, a notificação espontânea ou outro tipo de estudos observacionais. Uma única metodologia reduziria o risco de viés e evitaria gerar informação incorreta. Deste modo, uma única recomendação para elaborar e reportar uma revisão sistemática beneficiaria a utilização da revisão sistemática na avaliação da segurança de medicamentos.