Please use this identifier to cite or link to this item: http://hdl.handle.net/10316/88748
Title: Tailoring biomaterials for vertebral body repair - Synthesis, characterization and application
Authors: Martins, Ana Gabriela Teixeira
Orientador: Gil, Maria Helena
Figueiredo, Maria Margarida Lopes
Keywords: Enxertos ósseos; cifoplastia; biomateriais; in situ; hidroxiapatite; Bone grafts; kyphoplasty; biomaterials; hydroxyapatite
Issue Date: 17-Dec-2019
Place of publication or event: Coimbra
Abstract: As lesões da coluna, nomeadamente as fraturas por compressão em vértebras osteoporóticas, incentivaram o desenvolvimento de técnicas cirúrgicas sofisticadas, acompanhadas por progressos importantes em biomateriais para reparação óssea. Presentemente, a cifoplastia constitui um dos métodos mais avançados no tratamento e reparação de vértebras fraturadas. Trata-se de uma técnica minimamente invasiva que consiste na injeção percutânea de um cimento ósseo no corpo vertebral colapsado, após a sua altura ter sido restaurada por meio de um balão insuflado no seu interior. Após ser injetado, o cimento ósseo solidifica, conferindo assim maior resistência à vértebra reparada. Tipicamente, os cimentos ósseos utilizados são materiais poliméricos como o poli(metilmetacrilato) (PMMA), ou outras composições baseadas em acrilatos, cujo mecanismo de ação consiste numa reação de polimerização que permite a obtenção de uma pasta injetável e endurecível in situ, num curto período de tempo. A preparação do cimento ósseo envolve a mistura dos reagentes momentos antes da sua injeção e a sua aplicação é monitorizada através de técnicas radiológicas. Genericamente, este tipo de cimentos ósseos é considerado eficaz e seguro para aplicação em cifoplastia. Porém, permanecem diversos fatores de risco e limitações que, embora tenham a vindo a ser minimizados ao longo do tempo, justificam a investigação de novos biomateriais para esta técnica cirúrgica. O presente trabalho centrou-se na pesquisa por um novo biomaterial para aplicação em cifoplastia, com o objectivo de obter uma alternativa viável e propriedades materiais superiores às dos cimentos ósseos comercialmente disponíveis, sobretudo baseados em PMMA. Pretendeu-se desenvolver um sistema injetável que, após solidificação nas condições fisiológicas do interior de uma vértebra, originasse um material compósito com composição e algumas propriedades semelhantes às do tecido ósseo. Como ponto de partida, pretendeu-se que a fase inorgânica do compósito incluísse componentes minerais baseados em hidroxiapatite natural, obtida a partir de osso, e um agente de contraste radiológico, tendo sido selecionado sulfato de Bário. Na fase orgânica do compósito, pretendeu-se utilizar poli (álcool vinílico), um polímero sintético hidrossolúvel, como constituinte principal de um sistema polimérico adequado à solidificação in situ. Este polímero permitiu obter suspensões homogéneas dos minerais selecionados; no entanto a escolha de reagentes reticulantes constitui um grande desafio. Esta investigação envolveu o teste de múltiplos reagentes, originais ou manipulados, e o estudo de combinações que não tinham sido antecipadas no início dos trabalhos. Estes testes exigiram uma multiplicidade de técnicas experimentais que culminaram numa formulação capaz de satisfazer os requisitos químicos, físicos e mecânicos previamente definidos. Obteve-se um pré-compósito baseado numa suspensão de minerais em solução aquosa de poli (álcool vinílico) modificado com uma carbodiimida, à qual se adicionou colagénio hidrolisado em meio alcalino e ainda persulfato de potássio. Para solidificar esta mistura e obter um material compósito, recorreu-se a 2-hidroxietilmetacrilato. Os ensaios in vitro mostraram que os compósitos obtidos eram biocompatíveis com osteoblastos humanos e a sua ação hemolítica não era significativa. Adicionalmente, desenvolveram-se microcápsulas biodegradáveis com composição e estrutura específicos, com o objetivo de funcionarem como dispositivos de libertação de fármacos, ou de outras substâncias, contribuindo simultaneamente para a criação de porosidade adequada no compósito. As microcápsulas foram utilizadas para libertarem o agente reticulante na suspensão do pré-compósito. Realizou-se um ensaio in vivo com modelo animal e confirmou-se que o contraste radiológico do compósito era adequado. A análise histológica mostrou que o compósito implantado era biocompatível e possuía propriedades osteocondutoras e osteoindutivas. Este projeto conduziu à obtenção de biomateriais com propriedades moduladas à estrutura e à função, bem como à sua aplicação clínica em cifoplastia. Após adicionar o agente reticulante à suspensão de pré-compósito, a mistura permanece injetável e pronta a aplicar. A solidificação gradual in situ, no defeito ósseo, é acompanhada pela absorção dos fluidos circundantes, levando a um aumento de volume do compósito. Consequentemente, o defeito ósseo fica com melhor preenchimento e maior contacto interfacial com o tecido ósseo. A porosidade do biomaterial com microcápsulas adicionadas pode contribuir para a regeneração óssea.
Spine fractures, particularly those derived from osteoporotic vertebral compression fractures (VCFs), led to the development of sophisticated surgical techniques and concomitant progress on biomaterials for bone repair. At present days, kyphoplasty constitutes one of the most advanced methods to treat and repair fractured vertebrae. This is a minimally invasive surgical technique that consists in the percutaneous injection of a bone cement inside the collapsed vertebral body, after restoration of its height with an inflatable balloon tamp. After being injected, the bone cement becomes solid, thus increasing the mechanical strength of the repaired vertebra. Typically, the bone cements used in kyphoplasty are based in poly (methyl methacrylate) (PMMA), or other acrylatebased compositions, which mechanism of action consists of a polymerization reaction that enables the production of an injectable and in situ solidifying paste, in a short period of time. The preparation of the bone cement involves mixing the reagents just before its injection and the application is monitored through radiologic or fluoroscopic techniques. Generally, this type of bone cements is taken as efficient and safe to apply in kyphoplasty. However, there remain several risk factors and limitations that, despite they have been progressively minimized, justify the research for new biomaterials for this surgical technique. The present work is focused in the search for a new biomaterial for kyphoplasty, having the objective of obtaining a viable alternative and material properties superior to those of the commercially available bone cements, mostly based in PMMA. The main purpose was to develop an injectable system that, after solidification at the physiological conditions of the interior of a vertebra, would originate a composite material possessing a composition and some properties similar to those of bone tissue. As starting point, the objective was that the inorganic phase of the composite would include mineral components based in natural, bone-derived hydroxyapatite, as well as a radiocontrast agent, being selected Barium sulphate. The organic phase of the composite was meant to include poly (vinyl alcohol), a synthetic water-soluble polymer, as the main constituent of a polymeric system adequate to solidify in situ. This polymer enabled to have homogeneous suspensions of the minerals, but the search for crosslinking reagents was a serious challenge. This investigation involved the test of multiple reagents, as-received and manipulated, and the study of unpredicted combinations at preliminary stages of this work. These tests required multiple experimental techniques that culminated in a formulation able to comply the chemical, physical and mechanical requirements previously defined. They resulted in a pre-composite based in a suspension of minerals in an aqueous solution of poly (vinyl alcohol) modified with a carbodiimide, to which collagen hydrolysed in alkaline medium and potassium persulfate were added. Then, 2-hydroxyethylmethacrylate was used to solidify this suspension and obtain a composite. The tests in vitro showed that the composites were biocompatible and that their hemolytic action was meaningless. Furthermore, this work developed biodegradable microcapsules with specific composition and structure, with the purpose of acting as delivery devices of drugs, or other substances, and simultaneously contribute to create adequate porosity in the composite. The microcapsules were used to release the crosslinking agent in the pre-composite suspension. A test in vivo with animal model confirmed that the radiologic contrast of the composite was appropriate. The histological analysis showed that the implanted composite was biocompatible and had osteocondutive, as well as osteoindutive properties. This project achieved the synthesis of biomaterials with tailored properties regarding material structure and function, adequate for its clinical application in kyphopasty. After the addition of the crosslinker to the pre-composite suspension, the mixture remains injectable to allow its injection. As the gradual solidification in the bone defect occurs, in situ, the composite swells through the absorption of surrounding liquids, increasing its volume. Consequentially, the filling of the bone defect is increased, with enhanced interfacial contact with bone tissue. The porosity of the biomaterial with added microcapsules may contribute to the bone regeneration.
Description: Tese no âmbito do doutoramento em Engenharia Química e submetida ao Departamento de Engenharia Química da Faculdade de Ciências e Tecnologia da Universidade de Coimbra
URI: http://hdl.handle.net/10316/88748
Rights: openAccess
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