Data-driven quality by design for complex generic drug products

Abstract

A indústria farmacêutica é uma das atividades mais inovadoras e regulamentadas, sendo a distribuição dos componentes terapêuticos no corpo humano, com a qualidade desejada, um dos grandes focos da investigação nesta área. Para garantir que a qualidade final dos medicamentos seja uma preocupação em todas as etapas do seu desenvolvimento, as entidades reguladoras têm incentivado as empresas a adotarem princípios de qualidade pelo design, o que promove mais conhecimento sobre o processo e permite reduzir os recursos necessários, o que, em última instância, torna os cuidados de saúde mais acessíveis para todos. Neste trabalho, são analisados dados experimentais do processo de fabrico de um medicamento genérico complexo, a ser atualmente desenvolvido pela Bluepharma - Indústria Farmacêutica. Estes produtos são conhecidos por implicarem um esforço adicional, pois o seu desenvolvimento envolve tarefas mais complicadas do que os medicamentos convencionais. Além disso, neste problema, pretende-se que seis respostas diferentes, discretas e contínuas, sejam otimizadas simultaneamente. Um novo método para identificar efeitos ativos em experiências de triagem é proposto, envolvendo o uso de regressão passo-a-passo com a implementação de hereditariedade de efeitos, modelos lineares generalizados e validação através do critério de informação de Akaike corrigido. Esta abordagem é mais simples do que as sugeridas na literatura com objectivos semelhantes e apresenta resultados muito melhores do que as técnicas padrão utilizadas normalmente na indústria farmacêutica. Além disso, alguns outros procedimentos são realizados para extrair informações importantes dos dados disponíveis, como o estudo dos melhores níveis de cada fator para cada resposta, otimização de várias respostas simultaneamente, análise dos fatores não controlados e a criação de modelos preditivos. A combinação de todos estes métodos permite uma maior compreensão do processo de desenvolvimento e fornece novas técnicas auxiliares, ajudando a atingir as caraterísticas pretendidas do produto muito mais eficientemente.

The pharmaceutical industry is one of the most innovative and regulated activities, and the delivery of the therapeutic components with the desired quality is one of the biggest concerns in pharma R\&D. In order to ensure that the final quality of the drug products is a focus in all stages of the development, the regulatory agencies have encouraged the companies to adopt quality by design principles, which promotes more knowledge about the process and allows to reduce the required resources, and ultimately to make the healthcare more affordable for everyone. In this work, it is analyzed the experimental data of the production process of a complex generic drug, being currently developed by Bluepharma - Indústria Farmacêutica. These products are known for implying an additional effort as their development comprises harder tasks compared to conventional drugs. Besides, in this problem, six different responses, both discrete and continuous ones, are expected to be simultaneously optimized. A new method to identify active effects in screening experiments is proposed, involving the use of stepwise regression with the enforcement of effects heredity, generalized linear models and corrected Akaike information criterion validation. This approach is simpler than the same-purpose ones suggested in the literature and it was found to perform much better than the standard techniques executed usually in the pharmaceutical industry.Besides, some other procedures are considered to retrieve important information from the available data, such as the study of the best levels of each factor for each response, optimization of multiple responses simultaneously, analysis of non-controlled factors, and creation of predictive models. The combination of all these methods provides a better understanding of the development process and make available new auxiliary techniques, aiding to achieve the targets much more efficiently.