Renoprotective effects of direct renin inhibitors

Abstract

A DRC é uma patologia com prevalência crescente sobretudo devido ao envelhecimento da população e à alta prevalência de hipertensão e diabetes. A permanente activação do SRAA na DRC resulta em hipertensão e hiperfiltração glomerular, proteinúria, lesão endotelial, inflamação e, por último, fibrose. Conhecida a importância da activação crónica do SRAA na DRC, recorre-se à manipulação terapêutica deste sistema com IECAs, ARAs e antagonistas da aldosterona de forma a atrasar a perda de função renal. Contudo, a inibição do SRAA com estes agentes é incompleta, surgindo a oportunidade para outra classe terapêutica. O aliscireno é o único inibidor directo da renina disponível por via oral, bloqueando o SRAA no primeiro passo regulador. Deste bloqueio resulta uma diminuição da APR e aumento da CPR, distinguindo-o dos outros inibidores do SRAA, tornando-o possivelmente mais eficaz. Estudos experimentais demonstraram que ratos transgénicos beneficiaram da terapêutica com aliscireno em monoterapia, ou em combinação com IECAs ou ARAs, havendo redução da albuminúria e da inflamação. Estudos clínicos revelaram uma diminuição da UACR e de UAER, principalmente com terapêutica combinada, sugerindo que este efeito é independente da tensão arterial e prolongado no tempo. Porém, constatou-se um aumento da incidência de hipercaliémia, não severa, no tratamento com aliscireno, comparativamente aos outros inibidores do SRAA. Apesar dos possíveis efeitos renoprotectores demonstrados em ensaios clínicos e experimentais, os resultados do projecto ALTITUDE parecem contradizer esta perspectiva. No entanto, continuam a ser realizados trabalhos de investigação no sentido de demonstrar o seu efeito protector de órgão, nomeadamente na IC. A descoberta de novos mecanismos moleculares constitui uma promessa no possível papel protector do aliscireno na doença renal e cardiovascular, e deverá merecer investigação adicional.

CKD is becoming a more prevalent disease mainly due to the ageing of population and higher prevalence of hypertension and diabetes. Chronic activation of RAAS in CKD produces glomerular hypertension, hyperfiltration, proteinuria, endothelial damage, inflammation and, at last, fibrosis. It is known the implication of chronic activation of RAAS in CKD; thus, therapeutic modulation of this system with ACEIs, ARBs and aldosterone antagonists has been practiced to delay renal impairment. However, the suppression of RAAS is not complete; so, there is opportunity to another class of drugs that can provide a full suppression of the RAAS. Aliskiren is the only oral direct renin inhibitor blocking RAAS in its first regulatory step. This blockage results in the reduction of PRA and rise of PRC, that distinguish this drug from the other RAAS blockers and makes it putatively more effective. Different experimental studies showed that transgenic rats benefit from aliskiren treatment alone, or in combination with ACEIs or ARBs, by decreasing albuminuria and inflammation. Clinical studies showed a decrease in UACR and UAER, mainly with association therapies, suggesting that these effects were independent from patient’s blood pressure and persist over time. However, aliskiren therapy has a higher risk to develop hyperkalemia (not severe) when compared to the other RAAS blockers. Although experimental and clinical studies have shown eventual benefits from aliskiren therapy as a renoprotective agent, recent results from the ALTITUDE trial, have contradicted this optimistic view. Recently ongoing studies are still trying to evaluate putative positive therapeutical effects in HF, and new developments in the study of molecular mechanisms are promising prospects of a possible protective role of aliskiren in cardiorenal/cardiovascular diseases, deserving further exploitation.