Generic drug product development of a modified-release oral dosage form

Abstract

O presente projeto visa o desenvolvimento de um medicamento genérico de libertação prolongada para administração oral, sob a forma farmacêutica de comprimidos não revestidos. O projeto foi desenvolvido na Bluepharma Indústria Farmacêutica, S.A. e foi referido como Blue055, de acordo com a política de confidencialidade da empresa.Os principais objetivos do projeto foram desenvolver uma formulação, um processo de fabrico e produzir protótipos capazes de mimetizar o comportamento in vitro do produto de referência. Especificamente, o perfil de libertação da substância ativa deverá ser semelhante ao do produto de referência. Para tal, foi avaliada a influência de diferentes variáveis quer da substância ativa quer dos excipientes na modelação da libertação da susbtância ativa, bem como dos parâmetros do processo. Adicionalmente, os parâmetros testados para obtenção da forma farmacêutica, quer de formulação quer de processo, foram adequadamente analisados e avaliados com base numa abordagem Quality by Design para uma posterior implementação à escala piloto e industrial. Durante o desenvolvimento farmacêutico foram considerados todos os requisitos das Guidelines ICH Q8 (R2), Q6A, Q2(R), Q3B, Q3C e da Guideline de Bioequivalência, requisitos da Farmacopeia dos Estados Unidos e cumprimento das cGMPs, com o objetivo de produzir um produto final com elevada qualidade, de forma a garantir o seu desempenho a nível da segurança e eficácia terapêutica.Os parâmetros da formulação estudados foram: o tamanho de partícula da substância ativa, o grau e a quantidade de diluente, o grau, quantidade, viscosidade, tamanho de partícula e teor de hidroxipropilo de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), quantidade de desagregante e quantidade de surfactante. Observou-se que o perfil de dissolução é afetado por estes parâmetros.Os parâmetros de processo estudados foram: granulação seca, tempo de mistura e tempo de lubrificação. Observou-se que o processo de granulação tem impacto no doseamento, na uniformidade da mistura e no perfil de dissolução do produto acabado.A implementação do conceito Quality by Design (QbD) permitiu claramente uma abordagem sistemática para projectar e desenvolver formulações farmacêuticas e processos de fabrico, de forma a garantir a qualidade do produto.

The present project aims at developing a generic extended-release drug product for oral administration in the pharmaceutical form of uncoated tablets. The project was developed at Bluepharma Indústria Farmacêutica, S.A. and is referred to as Blue055, in accordance with the company's confidentiality policy.The main objectives of the project are to develop a formulation and a manufacturing process and to produce prototypes capable of mimicking the in vitro behaviour of the reference product. Specifically, the release profile of the drug substance should be similar to that of the reference product. The influence of the drug substance and excipient variables in the modelling of the release of the drug substance was evaluated, as well as the influence of the parameters of the process. In addition, the parameters tested to obtain the pharmaceutical form, either formulation or process, were adequately analysed and evaluated following a Quality by Design approach for further implementation at pilot and industrial scale.During the pharmaceutical development, all the ICH Guidelines Q8 (R2), Q6A, Q2 (R), Q3B, Q3C and Guideline for bioequivalence, United States Pharmacopoeia and cGMPs requirements were taken into account in order to produce a high-quality final product, and to guarantee its performance in terms of safety and efficacy.The parameters of the formulation studied were drug substance particle size, diluent grade and amount of, hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) grade, amount, viscosity, particle size and hydroxypropyl content, and disintegrant amount. All the above variables influenced dissolution behaviour.The process parameters considered for analysis included dry granulation process, blending and lubrication times. It was observed that roller gap has an impact on drug product assay, blend uniformity and dissolution profile. The application of the Quality by design (QbD) concept has clearly enabled a systematic approach to designing and developing pharmaceutical formulations and manufacturing processes to ensure product quality.