Relatórios de Estágio e Monografia intitulada “Oxysterols and their effects: The good, the bad and the not so ugly”.

Abstract

Oxysterols, oxygenated derivatives of cholesterol, are compounds with 27 structuralcarbons, substituted with polar groups as hydroxyl, keto, hydroperoxy, epoxy or carboxyl atrings A and B as well on the side chain. These compounds are either produced by reactiveoxygen species or by enzymatic reactions. The route of synthesis has influence on thebiological effects of oxysterols, since compounds oxidized on rings A or/and B are implicatedin toxic effects and the ones oxidized in the lateral chain are implicated in importantbiological roles influencing specific targets. Oxysterols are not cholesterol end-productssince they exert metabolic activity on their own.The role of oxysterols is discussed in atherosclerosis and in breast cancer, being highlightedas promoters of breast cancer (27-hydroxycholesterol) and as anticancer compounds (5,6-epoxycholesterol and the sulphated derivative and dendrogenin A).The influence of Liver-X-Receptor is also established, since this nuclear receptor acts as apawn in atherosclerosis and in cancer development, being influenced by the binding ofagonists like oxysterols. Most oxysterols display antiproliferative properties in contrast with27-hydroxycholesterol which is a pro-proliferative agent. This activity is debated in thepresent document.The present work has the purpose to establish the role of oxysterols in differentperspectives, as “good”, “bad” and “not so ugly” compounds, since besides having a negativerole in cancer, oxysterols also have anticancer properties and have physiological propertiesas in the regulation of cholesterol metabolism.

Os oxiesteróis, derivados oxigenados do colesterol, são compostos com 27 carbonosestruturais substituídos por grupos polares como grupos hidroxilo, cetonas, hidroxiperóxi,epóxi ou carboxilo nos anéis A e B como também nas cadeias laterais. Estes compostospodem ser produzidos através de reações não enzimáticas, por espécies reativas de oxigénioou por reações enzimáticas. A via de síntese tem influência nos efeitos biológicos dosoxiesteróis, uma vez que oxiesteróis oxidados nos anéis A e B têm efeitos tóxicos, enquantoque os que são oxidados nas cadeias laterais estão implicados em processos biológicosinfluenciando alvos específicos. Os oxiesteróis não são produtos finais do colesterol, umavez que apresentam atividade metabólica própria.O papel dos oxiesteróis é discutido sob o ponto de vista da aterosclerose e do cancro damama, sendo destacado o seu efeito como promotores do cancro da mama (27-hidroxicolesterol) e como moléculas protetoras do desenvolvimento de cancro (5,6-epoxicolesterol e seu derivado sulfatado e dendrogenina A).A influência do Liver-X-Receptor é retratada, uma vez que este recetor nuclear atua como umpeão no desenvolvimento da aterosclerose e do cancro, sendo influenciado por agonistascomo os oxiesteróis. A maior parte dos oxiesteróis tem atividade anti-proliferativa quandose liga ao recetor, no entanto o 27-hidroxicolesterol apresenta a curiosa atividadeproliferativa que é debatida no presente documento.O presente trabalho tem por objetivo estabelecer o papel dos oxiesteróis de acordo comdiferentes perspetivas, compostos “bons”, “maus” e “não tão feios”, pois para além de teremum efeito negativo no cancro, também apresentam propriedades anticancerígenas epropriedades fisiológicas como a regulação do metabolismo do colesterol.