Designing and preparation of new BACE1 inhibitors for Alzheimer's disease treatment

Abstract

Alzheimer’s disease (AD) is a progressive neurodegenerative pathology characterized by synaptic impairment and the loss of neurons in some subcortical areas, which afterwards leads to dementia. This occurs primarily due the excessive accumulation and deposition of β-amyloid peptide (Aβ) in the form of plaques, and the generation of neurofibrillary tangles. Considering the studies suggesting the appearance of amyloid plaques occurs before neurofibrillary tangles and taking into account that the familiar form of AD (FAD) is associated, among others, with an APP gene mutation leading to the overproduction of Aβ, the inhibition of Aβ production as the potential to be a disease-modifying therapy. Based in this hypothesis, BACE1, or β-secretase, has been considered a prime target in the development of new therapies to Alzheimer's disease.Many efforts have been made to develop small BACE1 inhibitors as drugs for AD and, although various inhibitors have been described, few had presented a balance between the in vitro potency and the necessary pharmaco-kinetic properties to achieve in vivo effectiveness.Asiatic acid is a well-studied compound with therapeutic potential in many different pathologies including neurodegenerative diseases. A recent study showed that the neuroprotective effect of this compound is associated with the down-regulation of BACE1 protein levels making this molecule a good candidate to study in this work.In order to prepare BACE1 inhibitor candidates, this work focused on the synthesis of new fluorinated asiatic acid derivatives, as well as their structural elucidation by spectral analysis.

A doença de Alzheimer (DA) é uma patologia neuro-degenerativa progressiva caracterizada por uma disfunção sináptica e perda de neurónios em algumas áreas subcorticais o que conduz subsequentemente à demência. Isto ocorre, sobretudo, devido à excessiva acumulação e deposição do peptídeo β-amiloide (Aβ) na forma de placas amiloides, e à formação de tranças neurofibrilares.O facto de alguns estudos sugerirem que o aparecimento de placas amiloides ocorre antes da formação das tranças neurofibrilares e, sabendo que a forma familiar da DA (FAD) está associada, entre outras, a uma mutação do gene da APP que causa a superprodução de Aβ, faz da inibição da produção de Aβ uma abordagem terapêutica a esta patologia com potencial para alterar o curso da doença. Assim, a BACE1, ou β- secretase, tem sido considerada o alvo principal no desenvolvimento de novas terapias para a doença de Alzheimer.Várias tentativas têm sido feitas de modo a desenvolver pequenas moléculas inibidoras da BACE1. Vários inibidores têm sido descritos, contudo poucos contêm o equilíbrio entre a potencia in vitro e as propriedades farmacocinéticas necessárias de modo a obter eficácia in vivo.O ácido asiático é um composto bem estudado com potencial terapêutico em diferentes patologias incluindo doenças neuro-degenerativas. Um estudo recente mostrou que o efeito protetor deste composto está associado com a inibição dos níveis de BACE1 fazendo desta molécula um candidato promissor ao desenvolvimento de novos inibidores da β-secretase.Assim, este trabalho focou-se na síntese de novos derivados fluorados do ácido asiático sendo as suas estruturas elucidadas recorrendo a análise espectral.Com o objetivo de preparar novos potenciais inibidores da BACE1, este trabalho focou-se na síntese de novos derivados fluorados do ácido asiático, bem como na sua elucidação estrutural através de análise espectral.