Diferenciação de síndromes parkinsónicas recorrendo a imagens PET com 11C-raclopride

Abstract

Parkinsonism is a neurological syndrome characterized by bradykinesia, rigidity and tremor. The most prevalent forms of neurodegenerative Parkinsonism studied in this thesis are idiopathic Parkinson’s disease (PD), multiple system atrophy (MSA), corticobasal degeneration (CBD) and Lewy bodies dementia (LBD). The progressive degeneration of nigrostriatal dopaminergic neurons can be assessed with the use of radiotracers in imagingbased approaches, including labelled molecules suitable for studying dopamine transporters (DAT) in the presynaptic neurons and markers of dopamine D2 receptors in the postsynaptic neurons, and capturation by imagiology. Raclopride is a synthetic antagonist of the dopaminergic receptors, with a high level of specificity and affinity. Radiolabelling with 11C and it’s use in PET (Positron Emission Tomography) allows in vivo mapping of these neuroreceptors, which are associated with neuropsychiatric and morphofunctional changes. The goal of this project was to distinguish the different parkinsonian syndromes through quantitative methods used to understand the kinetic of the radiotracer within the biological system, including the way it flows and connects specifically in the brain receptors. In order to do that, a dataset from ICNAS was used, consisting of 75 11C-raclopride PET images (corresponding to 15 healthy control subjects, 27 patients diagnosed with Parkinson's disease, 12 patients diagnosed with multiple system atrophy, 9 patients with corticobasal degeneration and 12 patients with dementia with Lewy bodies). BP (Binding Potential), DVR (Distribution Volume Ratio) and SUVR (Standardized Uptake Value Ratio) were obtained in ROI (Region Of Interest): external globus pallidus, internal globus pallidus, accumbens nucleus, caudate and putamen using cerebellum and occipital lobe as reference regions. Afterwards, a statistical analysis of the three parameters was performed to determine which sets (grouping controls, DP, AMS, DCB and DCL pairwise) present statistically significant differences and in which ROI these differences are verified. The Support Vector Machine (SVM) algorithm was used to reach a binary classification based on the recognition of patterns, in order to distinguish healthy control subjects from each and every single one of the syndromes, obtaining numbers of balanced precision, sensibility and specificity and resorted to the LIBSVM library for a multiclass classification all against all. ROI and reference regions with statistically significant differences for Control versus Syndrome were the nucleus accumbens, caudate and putamen with the cerebellum as reference region and for Syndrome versus Syndrome, globus pallidus, caudate and putamen with the occipital lobe as reference region. The results indicate percentages of balanced precision between 66% and 93% in the binary classification, with the exception of the Control versus PD case in which the classification is not significant, and accuracy values ranging between 48-55% in the multiclass classification with four classes of patients. This project represents a modest but hopefully relevant contribution in the differentiation of parkinsonian syndromes which may improve diagnostic and consequent therapeutic optimization.

O Parkinsonismo é uma síndrome neurológica caracterizada por bradicinésia, rigidez e tremor. As formas mais predominantes de parkinsonismo neurodegenerativo estudadas nesta dissertação são a doença de Parkinson idiopática (DP), a atrofia de múltiplos sistemas (AMS), a demência com corpos de Lewy (DCL) e a degenerescência corticobasal (DCB). A degenerescência progressiva dos neurónios dopaminérgicos nigroestriatais pode ser avaliada com o uso de radiotraçadores, nomeadamente moléculas marcadas para estudar transportadores de dopamina (DAT) nos neurónios pré-sinápticos e marcadores de recetores D2 de dopamina nos neurónios pós-sinápticos, e captação por imagiologia. O raclopride é um antagonista sintético dos recetores dopaminérgicos do tipo D2, de elevada especificidade e afinidade. A radiomarcação com 11C e o seu uso em PET (Positron Emission Tomography) permite o mapeamento in vivo destes neurorrecetores que estão associados a determinadas alterações morfofuncionais neurológicas e psiquiátricas. O objetivo deste projeto foi estudar abordagens de diferenciação de síndromes parkinsónicas, aplicando métodos quantitativos usados para entender a cinética do traçador dentro do sistema biológico, nomeadamente a forma como flui e se liga especificamente nos recetores cerebrais. Para tal, foi usado um dataset, disponibilizado pelo ICNAS, constituído por 75 conjuntos de imagens de 11C-raclopride PET (correspondentes a 15 indivíduos controlo saudáveis, 27 doentes diagnosticados com doença de Parkinson, 12 doentes diagnosticados com atrofia de múltiplos sistemas, 9 doentes com degenerescência corticobasal e 12 doentes com demência com corpos de Lewy). Foram obtidos os valores médios e mínimos dos seguintes parâmetros: BP (Binding Potential), DVR (Distribution Volume Ratio) e SUVR (Standardized Uptake Value Ratio) nas ROI (Region Of Interest) globo pálido externo, globo pálido interno, núcleo accumbens, caudado e putâmen usando o cerebelo e o lobo occipital como regiões de referência. Posteriormente, realizou-se uma análise estatística dos três parâmetros supracitados, para averiguar quais os conjuntos (agrupando controlos, DP, AMS, DCB e DCL dois a dois) apresentam diferenças estatisticamente significativas e em que ROI se verificam essas diferenças. Foi ainda usado o algoritmo Support Vector Machine (SVM) para uma classificação binária baseada no reconhecimento de padrões para diferenciar indivíduos controlo saudáveis de cada uma das síndromes e síndromes entre si, obtendo-se valores de precisão balanceada, sensibilidade e especificidade e recorreu-se à biblioteca LIBSVM para uma classificação multiclasse all against all. As ROI e região de referência com diferenças estatisticamente significativas para Controlo versus Síndrome foram, maioritariamente, núcleo accumbens, caudado e putâmen usando o cerebelo como região de referência e para Síndrome versus Síndrome globo pálido externo, caudado e putâmen com o lobo occipital como região de referência. Os resultados indicam percentagens de precisão balanceada entre 66% e 93% na classificação binária, à exceção do caso Controlo versus DP no qual a classificação não é significativa, e valores de precisão num intervalo de 48-55% na classificação multiclasse com quatro classes de doentes. Este trabalho representa um modesto mas relevante contributo na diferenciação de síndromes parkinsónicas com potencial de aplicação diagnóstica e consequente optimização terapêutica.