Tratamento do Angioedema Hereditário

Abstract

O angioedema hereditário (AH) é uma patologia de transmissão autossómica dominante com uma prevalência estimada de 1 : 50 000 indivíduos. Pode ser de três tipos, de acordo com o tipo de déficee observado no inibidor da esterase C1 (C1 INH). O tipo 1 está associado a um défice quantitativo do C1 INH, o tipo 2 deve-se a um défice qualitativo do C1 INH, havendo, ainda, um terceiro sub-tipo, associado com níveis normais do inibidor. Este terceiro sub-tipo pode associar-se a mutações no gene F12, que codifica o factor XII da cascata da coagulação, ou a mutações no gene ANGPT1; no entanto, há mutações ainda por identificar. Estas alterações moleculares conduzem a um aumento na produção de bradicinina (BK), o mediador principal desta doença que, ao aumentar temporariamente a permeabilidade vascular, determina os edemas típicos desta patologia. Como pode ocorrer, embora raramente, edema laríngeo, é uma doença potencialmente fatal por insuficiência respiratória, pelo que o seu diagnóstico e tratamento atempados são essenciais. É muito importante que, para além do tratamento farmacológico, os doentes evitem potenciadores de crises, nomeadamente o stress, a toma de estrogénios e seus análogos e os inibidores da enzima conversora da angiotensina (ECA), entre outros. A ECA é a enzima responsável pelo catabolismo da BK, pelo que a toma dos seus inibidores pode precipitar uma crise de angioedema mesmo em pessoas com genótipo normal. Esta doença não tem uma cura, mas há fármacos específicos que permitem a prevenção das crises e a resolução das mesmas, os dois pilares fundamentais no tratamento do AH. Assim, no que concerne ao tratamento das crises, podem ser usados: concentrado de plasma de C1-INH humano purificado (pdC1 INH), C1 INH recombinante humano (rhC1 INH), Icatibant, Ecallantide, agentes antifibrinolíticos e plasma fresco congelado (FFP). A prevenção pode ser de curta (STP) ou de longa (LTP) duração. Relativamente à STP, os fármacos usados são: pdC1 INH, androgénios atenuados (AA) e antifibrinolíticos. Por seu lado, a LTP tem como opções pdC1 INH, AA, antifibrinolíticos, ou ainda, nas mulheres, progestativos. Merece especial consideração o tratamento dos doentes com menos de 18 anos e das grávidas. O rhC1 INH, Icatibant, Ecallantide e alguns AA não estão aprovados para administração a crianças e adolescentes. Na gravidez e durante a amamentação, os AA devem ser evitados pelos seus potenciais efeitos no feto; não havendo estudos relativos ao Icatibant e Ecallantide, aconselha-se que não sejam usados durante estes períodos. Em Portugal, nem todos os tratamentos específicos do AH estão disponíveis. Actualmente, há alguns fármacos a serem estudados para uso profiláctico, nomeadamente inibidores orais da calicreína, um anticorpo monoclonal anti-calicreína, um anticorpo monoclonal anti-FXII e uma formulação subcutânea do C1 INH. Este trabalho é um artigo de revisão que tem por objectivos fazer uma breve revisão da fisiopatologia da doença, analisar os fármacos actualmente existentes para tratamento desta patologia e as formas de tratamento, bem como os fármacos actualmente em estudo clínico e que são vistos como oportunidade de tratamento no futuro próximo.

Hereditary Angioedema (HAE) is an inherited, autosomal dominant pathology with a estimated prevalence of 1 : 50 000. It has three types, divided accordingly with the type of the defect on C1 inhibitor (C1 INH). Type 1 is due to a a quantitative deficit C1 INH, type 2 is due to a qualitative deficit of C1 INH, and there is a third sub-type, associated with normal levels of the inhibitor. This third type may be due to F12 gene mutations, which codifies the XII factor of coagulation cascade, due to ANGPT1 mutations or due to unknown mutations. These molecular changes lead to an increase in bradykinin (BK) production, the main mediator of the disease, as it temporarily increases vascular permeability, which results in the formation of the HAE’s typical edemas. Although rarely, it may occur laryngeal edema. Thereafter, HAE may be fatal due to respiratory insufficiency, which makes early diagnosis and treatment essencial. It is of much importance that, besides pharmacological treatment, the patients avoid proven attack enhancers, such as stress, estrogens, or angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors, among others. ACE is the enzyme responsible for the catabolism of BK, which makes possible for persons without genotypical changes to have angioedema when taking it’s inhibitors. HAE doesn’t yet has a cure, but there are specific medications that prevent and treat attacks, the two cornerstones of this disease’s treatment. In what refers to on demand treatment, it may be used: plasma-derived C1 INH concentrate (pdC1 INH), recombinant human C1 INH concentrate (rhC1 INH), Icatibant, Ecallantide, antifibrinolytics and fresh frozen plasma (FFP). Prophylaxis might be of short term (STP) or of long term (LTP). Possible medications to use in STP are pdC1 INH, attenuated androgens (AA) and antifibrinolytics. In LTP, it may be used pdC1 INH, AA, antifibrinolytics or even, in women, progesterone-only pills. Treatment of children and women is of special concern. rhC1 INH, Icatibant, Ecallantide and some AA are not approved to be administrated to patients under 18 years old. During pregnancy and breastfeeding, AA should be avoided because they are potentially harmful to the fetus. As there isn’t evidence for the use of Icatibant and Ecallantide during these two periods, this medications must be avoided. In Portugal, not all of the specific medications for HAE are approved. Currently, there are medications under clinical trials to be used, in the future, as prophylactic therapies for HAE, namely oral kallikrein inhibitors, a monoclonal antibody against kalicrein, a monoclonal antibody against coagulation factor XII and a subcutaneous formulation of C1 INH. This work is a review that aims a brief discussion on the physiopathology of HAE, an analysis of current specific medications for HAE, as well as a referral to the medications under clinical trials, which are seen as hopes for a near future.