Síntese de Novos Compostos Espiro-Lactâmicos

Abstract

O estudo da síntese de espiro-β-lactamas desenvolvido pelo Grupo de Química Orgânica da Universidade de Coimbra, levou à descoberta de compostos líder com propriedades anti-HIV e anti-Plasmodium berghei muito interessantes. Desta forma, o trabalho de investigação apresentado nesta tese de mestrado teve como principal objetivo a síntese de novos compostos espirocíclicos quirais partindo de compostos γ- e β-lactâmicos, na expectativa de atingir resultados igualmente promissores. Este propósito foi alcançado através do estudo da síntese e reatividade de diazo-γ-lactamas e de 6-alquilidenopenicilanatos derivados de diazo-β-lactamas, em reações de ciclo-adição. No primeiro capítulo são apresentados alguns exemplos relevantes da literatura que descrevem a síntese e as propriedades biológicas de compostos espiro-β-lactâmicos. Além disso, estão também descritos exemplos de métodos sintéticos para a obtenção do núcleo γ-lactâmico e de compostos espiro-γ-lactâmicos. No segundo capítulo pretendeu-se apresentar a otimização da via sintética utilizada para a obtenção da diazo-γ-lactama pretendida, bem como o estudo da reatividade de diazo-γ-lactamas em reações de ciclo-adição 1,3-dipolar aplicadas na síntese de novas γ-lactamas espirocíclicas recorrendo a diferentes dipolarófilos. A diazo-γ-lactama reagiu com dipolarófilos como o acetilenodicarboxilato de dimetilo, o propiolato de metilo ou maleimidas N-substituídas, para obter espiro-γ-lactamas quirais.No terceiro capítulo encontra-se descrito o estudo da reatividade de 6-alquilidenopenicilanatos em reações de ciclo-adição [3+2] formal e ciclo-adição 1,3-dipolar com diferentes espécies 1,3-dipolares, com o intuito de preparar espirociclopirrolidinopenicilanatos quirais. Ainda neste capítulo foram apresentados os ensaios efetuados numa reação modelo que usa metil vinil cetona uma vez que mimetiza o comportamento dos 6-alquilidenopenicilanatos em reações de ciclo-adição deste tipo. Em síntese, algumas das metodologias propostas no decurso desta tese conduziram à obtenção de diversas lactamas espirocíclicas quirais, que se espera terem propriedades farmacológicas de interesse.

The study of the synthesis of spiro-β-lactams developed by the Organic Chemistry Group of the University of Coimbra, led to the discovery of lead compounds with interesting anti-HIV and anti-Plasmodium berghei properties. Accordingly, the main objective of the research work presented in this thesis was the synthesis of new chiral spirocyclic compounds starting from β- and γ-lactams, with the aim of obtaining equally promising results. To achieve this goal, the synthesis and reactivity of diazo-γ-lactams and 6-alkylidenepenicillanates derived from diazo-β-lactams was explored in cycloaddition reactions. Initially, we present the synthetic procedures described in the literature to afford β-lactams as well as the different methodologies applied to the synthesis of spirocyclic β-lactams, and their biological properties. We also describe several synthetic methods to obtain the γ-lactam moiety and spiro-γ-lactam compounds. In the second chapter we describe the optimization of each step of the procedure to achieve the intended diazo-γ-lactam. Following this, we explored the 1,3-dipolar cycloaddition of diazo-γ-lactams with different dipolarophiles, as a route to the formation of new chiral spiro-γ-lactams. Diazo-γ-lactams reacted with dipolarophiles such as dimethyl acetylenedicarboxylate, methyl propiolate or N-substituted-maleimides, to afford chiral spiro-γ-lactams.In the third chapter, the reactivity of 6-alkylidenepenicillanates in [3+2] formal and 1,3-dipolar cycloadditions with different 1,3-dipolar species was studied, with the objective of preparing chiral spiropyrrolidinopenicillanates. Herein, we also describe a model reaction which uses methyl vinyl ketone to mimic the role of 6-alkylidenepenicillanates in [3+2] formal cycloadditions. In summary, some of the methodologies described in this thesis allowed the preparation of several new chiral spirocyclic lactams, a new class of compounds which is expected to have interesting pharmacological properties.