Conversion from cyclosporine to sirolimus in kidney transplantation : is there renoprotection?

Abstract

Introdução: O aparecimento dos imunossupressores inibidores da calcineurina, em particular da ciclosporina A (CsA), revolucionou a transplantação de órgão, nomeadamente a nível renal, permitindo uma redução significativa das taxas de rejeição e garantindo uma maior sobrevida do enxerto a longo prazo. No entanto, os inibidores da calcineurina apresentam vários efeitos secundários, tais como a nefrotoxicidade, e o seu uso prolongado está associado a disfunção e nefropatia crónicas do enxerto, que limitam o tempo potencial de sobrevida que este teria caso fossem usados imunossupressores mais renoprotectores. Uma das principais estratégias terapêuticas de minimização da nefrotoxicidade induzida pela CsA é a conversão para fármacos menos nefrotóxicos, sendo o sirolimus (SRL), da classe dos inibidores da mTOR, uma das opções mais praticadas. Contudo, a sua utilização está associada ao aparecimento de proteinúria e as suas propriedades renoprotectoras têm sido alvo de amplo debate. Objectivos e Métodos: Este trabalho de revisão faz uma breve análise das várias abordagens possíveis na utilização do sirolimus, dando um particular destaque aos resultados da conversão da CsA para SRL, com base nos principais ensaios clínicos aleatorizados e controlados. Pretende-se ainda abordar os possíveis efeitos renoprotectores resultantes da conversão de ciclosporina para sirolimus bem como discutir a indução de proteinúria relatada em alguns dos trabalhos. Desenvolvimento e Conclusão: A conversão tardia de CsA para SRL está associada a taxas de rejeição aguda aceitáveis e a uma melhoria da função renal, sendo esta mais eficaz em doentes cuja deterioração renal é ainda moderada. No entanto, esta conversão pode originar alguns efeitos secundários (nomeadamente dislipidémias, anemia e aumento da proteinúria) que podem limitar a sua utilização em certos doentes. Por outro lado, quando a conversão de

ciclosporina para sirolimus é feita nos primeiros meses após o transplante, ocorrem melhorias significativas da função renal, apresentando este protocolo taxas de sobrevida do enxerto e taxas de rejeição aguda equiparáveis às da CsA. No entanto, esta abordagem está também associada ao aparecimento de dislipidémias, diabetes e proteinúria, devendo ser evitada em pacientes com risco metabólico elevado. Deve também ser considerada uma reconversão para ciclosporina sempre que os valores de proteinúria atinjam níveis considerados preocupantes. Em suma, a conversão de CsA para SRL é uma opção terapêutica claramente renoprotectora, que assegura um bom compromisso entre eficácia imunossupressora (prevenção de rejeição aguda) e efeitos secundários (prevenção da nefrotoxicidade). Contudo, devido ao risco de desenvolvimento de proteinuria a função renal deve ser vigiada de forma apertada, nomeadamente nos casos em que a conversão é promovida mais tardiamente e o enxerto apresente algum comprometimento prévio.

Introduction: The appearance of calcineurin inhibitors (CNIs), in particular of cyclosporin A (CsA), has revolutionized organ transplantation, namely at renal level, by enabling a significant reduction in rejection rates and ensuring increased long-term graft survival. However, CNIs have several side effects, such as nephrotoxicity, and its prolonged use is associated with chronic allograft nephropathy and dysfunction, which ultimately limit the potential survival time than it would have if a renoprotective immunosuppressant was used. One of the major therapeutic strategies used to minimize the nephrotoxicity induced by CsA is conversion to less nephrotoxic drugs, with sirolimus (SRL), an mTOR inhibitor, being one of the most used options. However, the use of SRL is associated with the onset of proteinuria, and its renoprotective properties have been under extensive debate. Aims and Methodology: This review makes a brief analysis of several possible approaches in the use of sirolimus, giving special emphasis to the results of the conversion from cyclosporine to sirolimus, through a detailed analysis of randomized controlled trials. This work also addresses the putative renoprotective properties obtained with conversion to SRL, as well as discusses the reports of development of proteinuria. Development and Conclusion: Late conversion from CsA to SRL is associated with acceptable rates of acute rejection and improved renal function, which is more effective in patients with moderate renal impairment. However, this conversion is also associated with some adverse effects (such as dyslipidemia, anemia and increased proteinuria) that may limit its use in certain patients. On the other hand, when the conversion from cyclosporine to sirolimus is done during the first months after transplantation, there is a significant improvement in renal function and the rates of both graft survival and acute rejection are comparable to those of CsA. However, this approach is also associated with the appearance of dyslipidemia, diabetes and proteinuria, and should be avoided in patients with a high

metabolic risk. Re-conversion to cyclosporine should also be considered whenever the values of proteinuria reach levels considered worrisome. As summary, the conversion of CsA to SRL is a therapeutic option clearly renoprotective, which ensures a good balance between immunosuppressive efficacy (prevention of acute rejection) and side effects (prevention of nephrotoxicity). However, the development of proteinuria and changes in renal function should be monitored tightly, particularly in cases where the conversion is promoted later and the graft already has some prior commitment.