Eventos pós-receptor na neurotoxicidade do glutamato: Contribuição da subunidade GluR4 dos receptores AMPA para a activação do factor de transcrição AP-1

Abstract

O objectivo deste estudo foi identificar mecanismos intracelulares envolvidos na resposta excitotóxica, e investigar se a sobreestimulação de receptores ionotrópicos do glutamato diferentes pode activar vias de sinalização intracelular distintas. A estimulação dos neurónios da retina de pinto em cultura com glutamato ou cainato diminuiu a viabilidade celular. O cainato foi mais eficaz a causar toxicidade, a qual foi mediada através dos receptores a-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropionato (AMPA). A toxicidade induzida pelo glutamato foi essencialmente mediada através dos receptores N-metil-D-aspartato (NMDA). A dessensibilização dos receptores AMPA modulou a toxicidade induzida pelo glutamato. Nas células da retina de pinto em cultura a estimulação excitotóxica com glutamato ou cainato induziu um aumento da ligação do factor de transcrição proteína activadora-1 (AP-1) ao DNA, de uma forma dependente de cálcio. Contudo, a actividade de ligação ao DNA do factor de transcrição factor nuclear-kB (NF-kB) não foi alterada. Nesta preparação, embora a estimulação com ambos os agonistas dos receptores do glutamato tenha aumentado a fosforilação da cinase de proteínas regulada por sinais extracelulares (ERK), apenas a activação da ERK induzida pelo cainato se correlacionou com a activação de uma via de sinalização de sobrevivência celular. Os resultados sugerem que nas células da retina de pinto em cultura os mecanismos que medeiam morte celular e neuroprotecção são distintos quando a excitotoxicidade provém da estimulação dos receptores NMDA ou dos receptores AMPA. Utilizando uma linha celular de rim de embrião humano (HEK 293) mostrou-se que a subunidade GluR4 dos receptores AMPA mediou a resposta excitotóxica e a activação do AP-1 de uma forma correlacionada.