Please use this identifier to cite or link to this item: http://hdl.handle.net/10316/43603
Title: Oral films: exploring formulation tailoring and clinical proof of concept
Authors: Silva, Branca Margarida Almeida 
Orientador: Simões, Sérgio
Coelho, Jorge
Keywords: oral films; quality by design; clinical trial; películas orais; ensaio clínico
Issue Date: 12-Jan-2018
Citation: SILVA, Branca Margarida Almeida - Oral films : exploring formulation tailoring and clinical proof of concept. Coimbra : [s.n.], 2018. Tese de doutoramento. Disponível na WWW: http://hdl.handle.net/10316/43603
Project: SFRH/BDE/52098/2013 
Abstract: Oral drug delivery is the most common route of drug administration but some limitations of conventional oral solid dosage forms (e.g. capsules, tablets) require the development of novel and more advanced drug delivery systems. Such limitations include poor patient compliance and low oral bioavailability, among others. Oral films are promising dosage forms that are placed in the oral cavity and may be designed in order to allow gastrointestinal or oromucosal absorption of the drug, which present several advantages such as: increased patient compliance because it is easy to swallow, and does not need water for the intake; avoidance of the first-pass hepatic metabolism; fast onset of action; ease transportation and handling. The use of such dosage form is particularly beneficial for drugs that have poor oral bioavailability, drugs that need to be rapidly absorbed (e.g. emergency situations), and drugs to treat diseases where the patients have difficulty in swallowing, namely in patients with dysphagia. In spite of the known benefits, the knowledge around this dosage form and the number of marketed products is still quite limited. In this thesis, scientific work related with the research and development of two types of oral films, orodispersible films (ODFs) and sublingual films (SIFs), is presented. The manufacturing process of orodispersible films was investigated and optimized using retrospective Quality by Design (rQbD). In particular, the root-cause of a decrease in the drug release rate of orodispersible films upon storage was investigated through the use of rQbD. Risk assessment tools were used to identify parameters affecting ODFs critical quality attributes (CQAs), namely the percentage of drug release and residual water content. The identified critical process parameters (room temperature, room relative humidity, drying temperature and the type of mixing equipment) were used in the statistical modeling of the available data. The estimated models were then used to define the design space. Statistical modeling suggested that initial residual water content of the ODFs is mainly affected by 2nd order interactions of room temperature, room relative humidity and drying temperature. The stability of drug release profile upon storage is mostly influenced by room temperature and an interaction between room relative humidity and drying temperature. Depending on the drying temperature employed the effect of room temperature and room relative humidity can change significantly. This research work also demonstrated the potential of the application of rQbD to gain a deeper understanding of the manufacturing process of pharmaceutical formulations in general, and ODFs in particular, as well as to define a proper design space. These results allowed advancing to the production of a GMP batch of this new formulation of ODFs to treat a neurodegenerative disorder, where a high number of patients suffer from dysphagia. After that, a proof of concept clinical trial was conducted. The main aim of the clinical trial was to validate, in the clinical setting, the performance and acceptability of the investigational ODFs. The pharmacokinetic parameters of the investigational ODFs and the Reference Product (RP) (capsules) as well as the acceptability of the ODFs, as assessed by the taste evaluation, and the disintegration time, were determined in healthy volunteers. Twenty-four healthy subjects were enrolled in this open-label, randomized, parallel-group study. Half of the subjects received a single dose of the RP and the other half received a single dose of ODFs. Blood samples were collected at specified time points for pharmacokinetics evaluation. The 90% confidence intervals values of body weight-adjusted Cmax and area under the curve (AUC0-72) of the two tested formulations were within the acceptable range for bioequivalence (80,00-125,00%). Both ODFs and RP were well tolerated as no discontinuations or serious adverse events occurred. ODFs had a favorable taste acceptability and fast disintegration time in the mouth. In conclusion, ODFs and RP exhibited comparable pharmacokinetics, safety and tolerability, proving the concept in humans. To demonstrate the versatility of oral films technology, Sublingual Films (SlFs) to treat opioid dependence were also developed. This study followed a QbD approach, starting with the definition of the quality target product profile (QTPP) and the CQAs. The patents evaluation of other innovative products and some preliminary experiments on formulation development were crucial to identify the critical material attributes (CMAs). A D-Optimal Design of Experiments (DoE) was used in order to understand the relationship between CMAs ranges and drug product CQAs assay, drug release and pH. The DoE results allowed to define two formulations with the potential to meet the QTPP. Their characterization and pre-stability studies demonstrated promising results: drug release profiles similar to those observed for other products already available in the market. In this thesis, research work from the initial R&D of a formulation until the clinical proof of concept is presented. QbD principles such as risk assessment tools and DoE were used for the development, characterization and optimization of two types of oral films. This approach contributes to the enrichment of the state of the art through the establishment of reliable methodologies for formulation development and process optimization. Therefore, robust formulations and manufacturing processes are obtained, which provides products that meet the desired performance and facilitates the upscaling. Also, the success of the clinical studies validates the assumptions that this technology can fulfill specific unmet patients’ needs.
A administração oral é a forma mais comum de administração de fármacos. No entanto, as formas farmacêuticas convencionais (p. ex. cápsulas e comprimidos) apresentam algumas limitações, como a baixa adesão à terapêutica e a baixa biodisponibilidade oral. Para ultrapassar estas limitações é fundamental a investigação e desenvolvimento de sistemas de entrega de medicamentos mais avançados. As películas orais são formas farmacêuticas promissoras que são colocadas na cavidade oral e podem ser formuladas de forma a permitir tanto a absorção de fármacos a nível gastrointestinal ou através da mucosa oral, apresentando diversas vantagens: aumentam a adesão à terapêutica devido à facilidade de deglutição e à não necessidade de ingestão de água; evitam o metabolismo hepático de primeira passagem; permitem um início de ação mais rápido e são fáceis de transportar e manusear. O uso desta forma farmacêutica é útil para fármacos com baixa biodisponibilidade oral, para fármacos em que se pretende um rápido início da ação terapêutica (p. ex. situações de emergência) e para fármacos utilizados no tratamento de doentes com disfagia. Apesar dos benefícios conhecidos, o conhecimento científico em torno desta forma farmacêutica e número de produtos comercializados ainda é bastante limitado. Nesta tese, é apresentado trabalho científico relativo à investigação e desenvolvimento de dois tipos de películas orais, películas orodispersíveis (ODFs) e películas sublinguais (SlFs). O Quality by Design retrospectivo (rQbD) foi utilizado para a investigação e otimização do processo de fabrico de ODFs. Mais especificamente, é investigada a causa para a libertação mais lenta do fármaco observada durante o armazenamento dos ODFs. Os parâmetros que afetam os atributos de qualidade críticos (CQAs) dos ODFs foram identificados através de ferramentas de avaliação de risco. Para a modelação estatística dos dados foram usados os parâmetros de processo críticos (temperatura ambiente, humidade relativa da sala, temperatura de secagem e tipo de equipamento de mistura) sendo que os modelos obtidos foram usados para definir o design space. De acordo com a modelação estatística, o conteúdo inicial de água residual dos ODFs é afetado principalmente por interações de segunda ordem da temperatura ambiente, humidade relativa da sala e temperatura de secagem. A estabilidade do perfil de liberação do fármaco é maioritariamente influenciada pela temperatura ambiente e por uma interação entre a humidade relativa da sala e a temperatura de secagem. Dependendo da temperatura de secagem definida, o efeito da temperatura ambiente e da humidade relativa da sala altera significativamente. Este trabalho demonstra que é possível aplicar rQbD para obter uma maior compreensão do processo de fabrico de novas formas farmacêuticas de uma forma geral, dos ODFs em particular e permite definir um design space apropriado. Os resultados obtidos permitiram que se avançasse para a produção de um lote GMP de ODFs para tratar uma doença neurodegenerativa em que um elevado número de doentes sofre de disfagia. Depois disto, um ensaio clínico de prova de conceito foi realizado de forma a validar a performance e aceitação, em ambiente clínico, dos ODFs investigacionais. Os parâmetros farmacocinéticos dos ODFs e do produto de referência (RP) (cápsulas), bem como a aceitação dos ODFs (sabor, tolerabilidade e tempo de desagregação) foram avaliados em voluntários saudáveis. O ensaio clínico foi um ensaio aberto, randomizado com grupos paralelos e incluiu 24 indivíduos saudáveis em que metade recebeu uma dose única do RP e a outra metade recebeu uma dose única de ODFs. Os valores dos intervalos de confiança a 90% para Cmax ajustada ao peso corporal e da área sob a curva (AUC0-72) das duas formulações testadas estavam dentro do intervalo aceitável para bioequivalência (80,00-125,00%). Tanto os ODFs como o RP foram bem tolerados, uma vez que não ocorreram interrupções ou eventos adversos graves. Os ODFs demonstraram boa aceitação e um rápido tempo de desintegração na boca. Em conclusão, os ODFs e o RP apresentaram uma farmacocinética, segurança e tolerabilidade comparáveis, provando o conceito em humanos. Para demonstrar a versatilidade da tecnologia de películas orais, desenvolveram-se Películas Sublinguais (SlFs) para tratar a dependência de opióides. Este desenvolvimento seguiu uma abordagem QbD, começando com a definição do perfil de qualidade alvo do produto (QTPP) e os CQAs. O estudo de patentes de outros produtos inovadores e algumas experiências preliminares de desenvolvimento da formulação foram cruciais para identificar os atributos críticos das matérias-primas (CMAs). De forma a entender a relação entre CMAs e os CQAs conteúdo, libertação do fármaco e pH, foi realizado um desenho de experiências (DoE). Os resultados de DoE permitiram definir duas formulações com potencial para responder ao QTPP. A caracterização e os dados de pré-estabilidade demonstraram resultados promissores: perfis de libertação semelhantes aos de outros produtos disponíveis no mercado. Nesta tese é apresentado o trabalho de investigação desde os passos iniciais de I&D até à prova de conceito clínica. Dois tipos de películas orais foram desenvolvidos e caracterizados com base nas ferramentas de QbD de avaliação de risco e desenho de experiências. Esta abordagem permite estabelecer metodologias fiáveis para o desenvolvimento de novas formulações e otimização de processos, contribuindo assim para o enriquecimento do estado da arte. Desta forma é possível obter formulações e processos de fabrico robustos, que facultam produtos que cumprem com a performance desejada e facilitam o aumento de escala. Adicionalmente, o sucesso do ensaio clínico valida os pressupostos de que esta tecnologia pode dar resposta a necessidades médicas não atendidas dos doentes.
Description: Tese de doutoramento em Ciências Farmacêuticas, no ramo de Tecnologia Farmacêutica, apresentada à Faculdade de farmácia da Universidade de Coimbra
URI: http://hdl.handle.net/10316/43603
Rights: embargoedAccess
Appears in Collections:FFUC- Teses de Doutoramento

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