Please use this identifier to cite or link to this item: https://hdl.handle.net/10316/43002
Title: PCSK9 : novo alvo terapêutico no combate à aterosclerose?
Authors: Cavaleiro, Luís Filipe Falhas
Orientador: Almeida, Leonor Martins
Keywords: Aterosclerose; Pró-proteína convertases; Antagonistas e inibidores; Pró-proteína convertase 9
Issue Date: Jul-2016
Place of publication or event: Coimbra
Abstract: O colesterol é um lípido intrínseco do organismo humano essencial para o seu normal funcionamento. Contudo, atualmente, a palavra “colesterol” é, na maioria das vezes, associada à falta de saúde. A verdade é que este apenas pode ser um indicador de doença quando a sua concentração no plasma está aumentada relativamente aos valores de referência. Dada a elevada prevalência desta situação, muitas são as pessoas curiosas acerca da sua origem e dos mecanismos bioquímicos subjacentes a esse aumento, das diferentes vias metabólicas do colesterol, etc. O colesterol, tal como os outros lípidos no plasma estão incorporados várias lipoproteínas as quais podem conter variadíssimas apoproteínas necessárias para o metabolismo lipídico. Quando este é perturbado podem ocorrer dislipidémias, isto é, alterações das concentrações de lípidos/lipoproteínas plasmáticas. Na maioria dos casos, as dislipidémias estão associadas ao desenvolvimento de aterosclerose que, por sua vez, pode originar doenças cardiovasculares, destacando-se neste contexto a hipercolesterolémia familiar. A adoção de estilos de vida saudáveis são, sem dúvida, as principais medidas não farmacológicas que devem ser implementadas antes de qualquer outra medida farmacológica. Nestas últimas, dispomos de um leque extenso de terapêuticas hipolipemiantes disponíveis no mercado: as estatinas, a ezetimiba, os fibratos, etc. Apesar disto, as terapêuticas existentes, por vezes, mostram ser insuficientes ou até mesmo ineficazes. Como tal, estudos recentes permitiram a descoberta de um novo alvo terapêutico no combate a aterosclerose, uma próproteína convertase subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9). Nesta monografia faz-se uma revisão geral deste tema, explorando os fundamentos bioquímicos e moleculares da PCSK9, o seu papel na regulação do metabolismo dos recetores de LDL, a influência das potenciais mutações com ganho ou perda da sua função, os fatores que influenciam os seus teores plasmáticos, o efeito desta enzima na aterosclerose e as várias terapêuticas de inibição da mesma. Assim, destacam-se os péptidos miméticos, as pequenas moléculas inibidoras, os oligonucleótidos antisense e siRNA que atuam a nível do silenciamento dos genes, as vacinas anti-PCSK9 e os anticorpos monoclonais anti-PCSK9. Estes últimos têm ganho especial destaque na medida em que são extremamente eficazes tendo já dois deles obtido aprovação para introdução no mercado: o Alirocumab (Praluent®) e o Evolocumab (Repatha®). Tudo em prol do bem-estar e saúde da população.
Cholesterol is an intrinsic lipid of the human organism crucial for normal functioning. Today, however, the word "cholesterol" is most often associated with lack of health. The truth is that this can only happen when its plasmatic concentration increases relative to reference values. Given the high prevalence of this situation, there are many people curious about the origin of such increases and the underlying biochemical mechanisms, about the different metabolic pathways of cholesterol, etc. Cholesterol, like other plasma lipids is incorporated in various lipoproteins which may contain an extensive range of apoproteins necessary for the lipid metabolism. When this is disturbed, dyslipidemias may occur, i.e. changes in lipid concentration/plasma lipoproteins. In most cases, dyslipidemias are associated with the development of atherosclerosis which, in turn, can lead to cardiovascular diseases, standing out in this context the familial hypercholesterolemia. The adoption of healthy lifestyles is undoubtedly the main non-pharmacological measures to be implemented before any other pharmacological treatment. Regarding this, we have an extensive range of lipid-lowering standard therapies available on the market: statins, ezetimibe, fibrates, etc. Nevertheless, sometimes, such therapies prove to be insufficient or even ineffective. Therefore, recent studies have reported a new therapeutic target in the combat of atherosclerosis, the proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9). This monograph makes a general review of this theme, exploring the biochemical and molecular foundations of PCSK9, their role in regulating the metabolism of LDL receptors, the influence of potential mutations with gain or loss of function, the factors influencing their plasma concentrations, the action of this enzyme on atherosclerosis and the various therapies proposed for its inhibition. From these, the out-mimetic peptides, the small molecule inhibitors, antisense oligonucleotides and siRNA that act on the level of silencing genes, the anti-PCSK9 vaccines and anti-PCSK9 monoclonal antibodies are stand out. These antibodies have gained special attention as they are extremely effective and two of them have already received approval to be commercialized: the Alirocumab (Praluent®) and Evolocumab (Repatha®). Everything for the well-being and healthrelated quality of life of the population.
Description: Monografia realizada no âmbito da unidade de Estágio Curricular do Mestrado Integrado em Ciências Farmacêuticas, apresentada à Faculdade de Farmácia da Universidade de Coimbra
URI: https://hdl.handle.net/10316/43002
Rights: openAccess
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