A telomerase e a manutenção dos telómeros no cancro : aplicação terapêutica

Abstract

O cancro é uma doença maligna que se carateriza pela divisão e crescimento descontrolados das células devido a múltiplos danos no DNA que lhes conferem imortalidade (Sudhakar, 2009). Nas últimas décadas vários estudos têm-se focado na origem da imortalidade das células cancerígenas. Hoje sabe-se que as estruturas protetoras dos cromossomas – Telómeros - desempenham um papel crucial na programação da morte celular, nomeadamente, na senescência celular, responsável pelo envelhecimento humano. A falha deste procedimento leva a que as células ultrapassem o limite replicativo e desenvolvam a capacidade de proliferar indefinidamente. Os telómeros são estruturas nucleoproteicas de comprimento variável, presentes nas extremidades dos cromossomas. São constituídos por uma cadeia dupla de DNA, que consiste em repetições da sequência 5’- TTAGGG-3’, e por proteínas do complexo “shelterina” (do inglês shelter que significa “abrigo” ou “proteção”) (Gomez et al., 2012). A manutenção dos telómeros é imprescindível para a divisão e crescimento celulares, pelo que a oncogénese está dependente da manutenção destas estruturas. A manutenção dos telómeros depende da atividade de uma trancriptase reversa, designada por Telomerase. A telomerase é um complexo ribonucleoproteico com atividade catalítica constituída por uma parte central, que inclui a subunidade catalítica (hTERT), e pelo seu próprio RNA intrínseco (hTER), que serve de molde para a síntese de DNA telomérico e de outros componentes acessórios (Heeg, 2015). Sabe-se que, em 85% dos tumores, a aquisição de imortalidade pelas células é dependente da telomerase. Nos restantes 15% os telómeros são mantidos por mecanismos alternativos. A telomerase é a enzima responsável pela elongação dos telómeros durante a replicação e divisão celular e, portanto, pela manutenção dos telómeros ao longo das gerações. Dada a relação entre a manutenção dos telómeros e a telomerase na oncogénese, pretende-se com este trabalho de revisão bibliográfia, caracterizar os principais aspetos estruturais e funcionais dos telómeros e da telomerase, bem como o seu papel na manutenção dos telómeros, como é regulado este processo e a sua aplicação terapêutica no tratamento do cancro, preferencialmente mais específico e menos tóxico do que as terapêuticas atuais.

Cancer is a malignant disease characterized by uncontrolled division and growth of cells that acquire multiple DNA damage which are transferred from generation to generation, giving them immortality (Sudhakar, 2009). In the last decades several studies have focused on the origin of immortality of cancer cells. Today it is known that the protective structures of chromosomes — Telomeres - play a crucial role in the programmed cell death, particularly in cellular senescence responsible for human aging. If this procedure fails cells exceed the replicative limit and develop immortality. Telomeres are nucleoprotein structures with variable length, present at the end of chromosomes. Consists in repetitions of DNA sequences 5 '-TTAGGG-3 ' in double strand and a shelterin protein complex (Gomez et al., 2012). The maintenance of telomeres is essential for cell growth and division, so oncogenesis is dependent on the maintenance of these structures. The maintenance of telomeres depends on reverse trancriptase activity of Telomerase. Telomerase is a ribonucleoprotein complex with catalytic activity that consists in a catalytic subunit (hTERT) and its own RNA (hTER) which serves as template for the synthesis of telomeric DNA and other accessory components (Heeg, 2015). The cellular immortality is telomerase-dependent in 85% of the tumors. In the remaining 15% the telomeres are maintained by alternative mechanisms. Telomerase is the enzyme responsible for the elongation of telomeres during replication and cell division and, therefore, for the maintenance of telomeres generation to generation. Due the relationship between the maintenance of telomeres and telomerase in oncogenesis the purpose of this review is to characterize the main structural and functional aspects of the telomeres and telomerase, as well as its role in the maintenance of telomeres, how it’s regulated and, above all, their therapeutic application in the treatment of cancer, specially to get more specificity and less toxic therapies.