Novos Processos de Fluoração em Química Farmacêutica Industrial

Abstract

O reconhecimento da importância da química organofluorada no âmbito da química medicinal tem sido evidente nas últimas décadas. As substâncias-ativas fluoradas disponíveis no mercado e prescritas na prática clínica, bem como o número crescente de publicações sobre este assunto podem, de facto, comprová-lo. A compreensão dos processos biológicos e o conhecimento dos efeitos do flúor na estrutura e na reatividade das moléculas têm desempenhado um papel muito importante para a utilização do flúor no desenvolvimento de novas moléculas biologicamente ativas. Devido à elevada eletronegatividade deste halogéneo, a introdução estratégica de flúor numa molécula altera geralmente as suas propriedades físico-químicas. Esta dissertação teve, assim, como objetivo a caracterização do estado da arte na química organofluorada, designadamente no contexto da química farmacêutica e medicinal, com destaque para os principais processos de fluoração com interesse a nível industrial. Assim, a formação de uma ligação C-F pode ser efetuada recorrendo aos métodos químicos ou aos métodos eletroquímicos. Dentro dos métodos químicos incluem-se o método de fluoração com compostos já fluorados (construção de blocos) e o método de fluoração direta, que envolve a substituição direta do hidrogénio pelo flúor. O último método foi o preferencialmente abordado neste trabalho e requer a utilização de reagentes de fluoração eletrofílicos ou nucleofílicos. Estes reagentes são ambos categorizados em diferentes classes de acordo com a sua natureza química. Na fluoração eletrofílica o flúor atua sobretudo como um eletrófilo ocorrendo transferência da espécie “F+” do reagente para um centro rico em eletrões (átomo de carbono do substrato que se pretende fluorar). Os reagentes F-TEDA-BF4 e NFTh (sais de N-Fluorquinuclídinio) foram desenvolvidos na década de 90 e encontram-se entre os melhores agentes de fluoração eletrofílica seletiva. São bastante estáveis e fáceis de utilizar na fluoração de diversas classes de compostos, tais como, aromáticos, esteróides, compostos carbonílicos, entre outros. Nas reações de fluoração nucleofílica o flúor atua como um nucleófilo ocorrendo transferência da espécie “F-” do reagente para o substrato eletrófilo. Destaca-se o reagente Trifluoreto de enxofre (dietilamina) (1975), que marcou uma nova era nos reagentes de fluoração e conduziu ao desenvolvimento de outros reagentes pertencentes à mesma classe, com reatividades semelhantes mas com melhores propriedades físico-químicas, como por exemplo, o Trifluoreto de enxofre bis(2-metoxietil)amina (1999), o Trifluoreto de enxofre 4-terc-butil- 2,6-dimetilfenilo (2010), os sais de aminodifluorsulfínio (2010), os derivados arílicos do pentafluoreto de enxofre (2010). Estes reagentes mostraram-se eficazes na fluoração de diversas classes de compostos, tais como, álcoois, compostos carbonílicos, epóxidos, ácidos carboxílicos, entre outros. Tendo em consideração a importância da quiralidade em moléculas bioativas, foi efetuada uma abordagem sucinta a algumas das metodologias utilizadas na síntese enantiosseletiva de moléculas fluoradas. Verificou-se, deste modo, que o controlo de reagentes quirais N-F (sultamas quirais, sulfonamidas quirais, reagentes derivados alcalóides de Cinchona) está, por exemplo, a ser complementado pelo controlo de catalisadores organometálicos (complexos quirais modificados de Dicloro Titânio, de Paládio, entre outros). O presente trabalho resultou de uma pesquisa bibliográfica efetuada entre 04/02/2012 e 30/06/2013, principalmente na base de dados científica b-ON, com os seguintes termos de pesquisa: fluorine, role, medicinal chemistry, fluorination methods, electrophilic fluorination, nucleophilic fluorination e enantioselective fluorination.

It is recognized that organofluorine chemistry has became a very important field in the medicinal chemistry context in the last decades. In fact, the fluorinated pharmaceuticals available on the market and prescribed in the clinical practice as well as the increasing number of publications about this subject may prove it. An understanding of biological processes together with a knowledge of the effects of fluorine on structure and reactivities of molecules have played important roles in guiding the use of fluorine in drug development. Due to the high electronegativity of this halogen, the strategic introduction of fluorine into a organic molecule usually changes its physicochemical properties. Thus, the aim of this thesis was the characterization of organofluorine chemistry state of art, particularly in pharmaceutical and medicinal context, with emphasis on the key fluorination processes for industry. There are two strategies for carbon-fluorine bond formation in organic synthesis: by chemical methods and electrochemical methods. Among the chemical methods, there are two different approaches: the fluorination with already fluorinated compounds (building blocks) and the direct fluorination method, which involves the direct substitution of hydrogen by fluorine. The latter was preferably covered in this work and requires the use of electrophilic or nucleophilic fluorinating agents. Both reagents are categorized in different classes according to their chemical nature. Transfer of “F+” to an electron-rich center (carbon atom of the substrate) is the fundamental process of electrophilic fluorination. The reagents F-TEDA-BF4 and NFTh (N-Fluoroquinuclidinium salts) were developed in the 1990 decade and are among the best selective electrophilic fluorinating agents. These reagents are quite stable and easy to use in the fluorination of various classes of compounds, such as aromatics, steroids, carbonyl compounds. In the reactions of nucleophilic fluorination, fluorine acts as a nucleophile, occurring transfer of the “F-“ species to the electrophile substrate. Noteworthy is the (Diethylamino)sulfur trifluoride - DAST (1975), that initiated a new era in the nucleophilic fluorinating reagents and led to the development of other reagents belonging to the same class with similar reactivity but with better physicochemical properties, such as Bis(2-methoxyethyl)aminosulfur trifluoride (1999), 4-tert-Butyl-2,6- dimethylphenylsulfur trifluoride (2010), Aminodifluorosulfinium salts (2010), Arylsulfur pentafluorides (2010). These reagents were effective in the fluorination of various classes of compounds, such as, alcohols, carbonyl compounds, epoxides, carboxylic acids. It is known that chirality is also important in bioactive molecules and some methodologies used in enantioselective fluorination were briefly introduced. It was found that chiral N-F agentcontrolled, using chiral sultams, chiral sulfonamides or chiral Cinchona alkaloids derivatives, is being complemented by the control of organometallic catalysts (chiral dichloro titanium complexes, palladium complexes). This review resulted from a literature search performed between 04/02/2012 and 30/06/2013, mainly in the scientific b-ON database with the following keywords: fluorine, role, medicinal chemistry, fluorination methods, electrophilic fluorination, nucleophilic fluorination and enantioselective fluorination.