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Title: Endothelial cell's response to proteostatic dysregulation: pursuing the protective action of ghrelin
Other Titles: Resposta das células endoteliais à alteração das proteóstase: em busca do papel protetor da grelina
Authors: Costa, Daniela Alexandra Dinis 
Orientador: Pereira, Cláudia
Palmeira, Carlos
Keywords: Células endoteliais do cérebro e cardíacas; Proteóstase; Stress do RE; Disfunção endotelial; Grelina
Issue Date: 2016
Place of publication or event: Coimbra
Abstract: O retículo endoplasmático (RE) é o organelo responsável pela manutenção da proteóstase da célula. A acumulação de proteínas misfolded no lúmen do RE origina stress celular, desencadeando a ativação de vias de sinalização de defesa, como a via unfolded protein response (UPR), para, deste modo, restaurar a homeostasia. Em consequência, ocorre a activação de chaperones e a eliminação de proteínas anómalas mediada pelos sistemas lisossomal e proteassomal. No entanto, quando a severidade e/ou a duração do stress aumenta, estas vias não desempenham as suas funções, conduzindo à morte celular por apoptose. Dados recentes mostram que o stress do RE está envolvido na patogénese de várias doenças, nomeadamente doenças neurodegenerativas, cardiovasculares e em patologias associadas à disfunção de células endoteliais (CEs). Na área cardiovascular, boas perspetivas se têm obtido com o uso de grelina (GHR), dado o seu efeito cardioprotetor. Recentemente evidenciámos que a ativação da UPR induzida pelo stress do RE gera stress oxidativo, perda da homeostasia do cálcio, disfunção mitocondrial e morte celular em CEs do cérebro. Portanto, a disrupção da proteóstase surge como uma potencial característica de patologias associadas à disfunção endotelial, podendo ser revertida pela hormona GHR, apesar dos mecanismos subjacentes a estas permanecerem desconhecidos. Temos por base a caracterização comparativa do efeito da GHR na resposta de CEs cardíacas e do cérebro (RBE4/MCEC-1) face a um ambiente proteostático hostil (stress do RE crónico). Usando linhas endoteliais cardíacas e do cérebro expostas a tapsigargina e tunicamicina, dois indutores de stress comummente usados, investigámos o tipo de modulação gerado pela GHR em debilitados mecanismos de controlo de qualidade proteicos, na perda da homeostasia redox e do cálcio e também na comunicação intercelular em CEs cerebrais, em paralelo com perturbações ao nível funcional e morfológico em ambas as linhas celulares. Evidenciámos que o efeito dos indutores de stress do RE na activação da UPR se correlacionou com as alterações funcionais das CEs, comprometendo a sobrevivência celular através da indução de mecanismos de morte celular (apoptose) pela macroautofagia. Efeito este que foi prevenido pela GHR, em parte devido ao controlo sobre a UPR, mantendo a viabilidade celular ao proteger contra o stress oxidativo, a macroautofagia e a apoptose. No que respeita a comunicação intercelular, a GHR estimula a libertação de exossomas que possivelmente encerram em si sinalizadores deletérios para as CEs, para posterior eliminação, como o exemplo dos autofagossomas. Além disso, os parâmetros morfológicos e funcionais do endotélio são rearranjados de modo a assegurar a homeostasia na presença de GHR. Os resultados apoiam a relação entre a perda da proteóstase e a disfunção endotelial, quer no cérebro quer no coração, mas também a ação da GHR como agente protetor. Apesar desta hipótese necessitar de confirmação experimental, este efeito benéfico da GHR resulta, possivelmente, da ativação da via de sinalização da AMPK e/ou da libertação de exossomas. Assim, estes resultados sugerem que a GHR poderá ser considerada uma nova forma de intervenção na disfunção endotelial.
Description: COSTA, Daniela Alexandra Dinis - Endothelial cell's response to proteostatic dysregulation: pursuing the protective action of ghrelin = Resposta das células endoteliais à alteração das proteóstase: em busca do papel protetor da grelina. Coimbra : [s.n.], 2016. Dissertação de Mestrado.
URI: http://hdl.handle.net/10316/33765
Rights: openAccess
Appears in Collections:FCTUC Ciências da Vida - Teses de Mestrado

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