Title: Neural basis of visual cortical reorganization mechanisms after retinal injury in optic neuropathies
Authors: d'Almeida, Otília da Anunciação Cardoso 
Orientador: Castelo-Branco, Miguel
Keywords: Autosomal Dominant Optic Atrophy;Cortical plasticity;Cortical thickness;Diabetes Mellitus;Atrofia Autossómica Ótica Dominante;Plasticidade cortical;Diabetes Mellitus;Neuropatia Hereditária Ótica de Leber
Issue Date: 19-Jan-2017
Citation: D'ALMEIDA, Otília da Anunciação Cardoso - Neural basis of visual cortical reorganization mechanisms after retinal injury in optic neuropathies. Coimbra : [s.n.], 2017. Tese de doutoramento. Disponível na WWW: http://hdl.handle.net/10316/32387
Project: info:eu-repo/grantAgreement/FCT/SFRH/SFRH/BD/76013/2011/PT 
Abstract: The concept of neural reorganization or “brain plasticity” has been one of the most dazzling concepts of contemporary Neuroscience and still inspires intense debates. The belief in a rigid brain structure that remains unchanged throughout life is now obsolete. However, the understanding of the limits and the extent of neural reorganization and the underlying processes following sensory changes is still controversial and many questions remain unanswered. Existing research reports are often contradictory and the singular pathophysiology underlying each disease and the involved neural systems prevents the generalization into a common theoretical model. Comprising all the structures from the retina till the occipital cortex, the visual system is particularly suited to investigate this matter since its organization is well known and seems to be highly sensitive to changes in visual experience. Some studies have identified an association between visual loss and neural atrophy. Others proposed that primary sensory areas of the human visual cortex can still retain a certain degree of plasticity throughout lifespan, and overt retinal lesions may induce visual cortical reorganization. Likewise, developmental plasticity may co-occur with subtle pathology in preclinical stages of retinal degeneration. We asked how different visual regions reorganize upon loss of the main output of the retina (ganglion cell axons) and investigated the pathophysiological mechanisms and putative “plasticity” in disease models of retinal ganglion cell death and optic nerve atrophy. Accumulating evidence suggests that mitochondrial impairment contributes to the pathogenesis of several neurodegenerative diseases and is tightly coupled to the functional (including visual) impairment frequently reported in these disorders. This is consistent with the idea that mitochondria are not only the main providers of adenosine triphosphate but also participate in cell death cascades. Due to the elevated metabolic needs of neural tissues such as the retina, optic nerves and brain cells, these are particularly susceptible to limited energy supply as a result of mitochondrial dysfunction. We evaluated the retinocortical profile of two relevant mitochondriopathies, Leber Hereditary Optic Neuropathy and OPA1-related Autosomal Dominant Optic Atrophy. Moreover, we also studied type 1 and type 2 Diabetes Mellitus and Multiple Sclerosis with and without a previous episode of Optic Neuritis in which visual impairment is a frequent comorbidity. The first two are the most common inherited optic neuropathies, caused by mutations affecting the respiratory chain complexes and oxidative phosphorylation in mitochondria. Despite not being “classical” optic neuropathies, the latter two can be seen respectively as metabolic and demyelinating models of disease that lead to visual impairment due to ganglion cell degeneration and optic nerve atrophy. It has been already proven a strong link between the pathophysiology of these disorders and mitochondrial (dys)function. The mitochondrial defect leads to clinically heterogeneous profiles and different degrees of severity. Therefore the apparently simple concept of “brain plasticity” requires multiple levels of analysis (from genetic to behavioural) combining clinical, structural (shape and size), functional (vascular and synaptic), connectivity and biochemical (metabolism and neurotransmission) data. We addressed visual reorganization/modification processes using optic coherence tomography to measure thickness of retinal layers, magnetic resonance (MR) imaging to study anatomical changes in anatomically and functionally-defined visual retinotopic maps and 1H and 31P MR Spectroscopy to study the neurochemical environment in vivo of the occipital cortex of these patients. These studies manifested the visual cortex’ capacity to alter its structure, function and metabolism in response to (partial) disruption of the sensory input, not necessarily in a negative sense, but possibly also to restore homeostasis. Several hypotheses can be raised including a massive restructuring of the visual circuitry resultant from cortico-cortical and mainly feedforward connections between the eye and the brain. The reorganization may gather structural and functional phenotypical changes with pathophysiological systems’ modulation at the level of metabolism and neurotransmission pathways. These models of disease highlight the importance of excitatory/inhibitory balance, neurochemical coupling and also the temporal dependence of these adaptive changes for functionally effective reorganization to occur. Most of the mitochondrial and neurodegenerative diseases rely on the symptomatic treatments, and often neglect the early impact that mitochondrial and visual (dys)function have on the brain. We believe that the integration of different disease model phenotypic profiles with singular aetiologies and (patho)physiologies, and a multimodal approach may help providing a holistic view on the dichotomy between reorganization and degeneration. This might pave the way for the development of novel therapeutic and rehabilitation techniques that aim to modulate mitochondrial function and promote early plasticity before neurodegeneration dominates in order to prevent or delay functional loss.
O conceito de reorganização neural ou “plasticidade cerebral” tem sido um dos mais deslumbrantes conceitos da Neurociência contemporânea e ainda fomenta intensos debates. A crença numa estrutura cerebral que permanece inalterada ao longo da vida é agora obsoleta. Contudo, a compreensão dos limites e magnitude da reorganização neural e dos processos subjacentes após alterações sensoriais é ainda controversa e muitas questões permanecem por responder. Os relatos de investigação são muitas vezes contraditórios e a patofisiologia única na base de cada doença e sistema neural envolvido impede a generalização num modelo teórico comum. Incluindo todas as estruturas desde a retina até ao córtex occipital, o sistema visual é particularmente adequado para investigar este tópico dado que a sua organização é bem conhecida e parece ser extremamente sensível a alterações na experiência visual. Alguns estudos identificaram uma associação entre perda visual e atrofia neural. Outros propuseram que áreas primárias sensoriais do córtex visual humano podem ainda manter um certo grau de plasticidade ao longo da vida e lesões claras da retina podem induzir reorganização visual cortical. Do mesmo modo, plasticidade no desenvolvimento pode co-ocorrer com patologia subtil em estádios preclínicos de degeneração da retina. Nós questionámos como diferentes regiões visuais se reorganizam após perda do principal output da retina (axónios das células ganglionares) e investigámos os mecanismos pato-fisiológicos e de “plasticidade” putativa em modelos de doença de morte de células ganglionares da retina e atrofia do nervo óptico. Evidência acumulada sugere que o dano mitocondrial contribui para a patogénese de várias doenças neurodegenerativas e que está firmemente acoplado ao défice funcional (incluindo défice visual) frequentemente reportado nestas doenças. Isto é consistente com a ideia de que as mitocôndrias são, não só as maiores fornecedoras de adenosina trifosfato, mas também participam em cascatas de morte celular. Devido às necessidades metabólicas elevadas dos tecidos neurais como a retina, nervos ópticos e células cerebrais, estes são particularmente suscetíveis a um fornecimento limitado de energia resultante da disfunção mitocondrial. Nós avaliámos o perfil retinocortical de duas mitocondriopatias relevantes, Neuropatia Óptica Hereditária de Leber e Atrofia Óptica Autossómica Dominante. Além disso, também estudámos Diabetes Mellitus tipo 1 e tipo 2 e Esclerose Múltipla com e sem episódios prévios de Nevrite Óptica nas quais défice visual é uma co-morbilidade frequente. As duas primeiras são as neuropatias ópticas hereditárias mais comuns, causadas por mutações que afetam os complexos da cadeia respiratória mitocondrial e fosforilação oxidativa na mitocôndria. Apesar de não serem neuropatias ópticas “clássicas”, as duas últimas podem ser vistas respetivamente como modelos de doença metabólico e desmielinizante que levam ao défice visual devido à degeneração das células ganglionares e atrofia do nervo óptico. Já foi provada uma ligação forte entre a patofisiologia destas doenças e a (dis)função mitocondrial. O defeito mitocondrial leva a perfis clínicos heterogéneos e diferentes graus de severidade. Portanto o aparentemente simples conceito de “plasticidade cerebral” requer níveis de análise múltiplos (da genética ao comportamento) combinando informação clínica, estrutural (tamanho e forma), funcional (vascular e sináptica), conectividade e bioquímica. Nós abordámos os processos de reorganização/modificação visual utilizando tomografia de coerência óptica para medir a espessura das camadas da retina, imagiologia por ressonância magnética (RM) para estudar alterações anatómicas em mapas visuais retinotópicos definidos anatomicamente e funcionalmente e espetroscopia por RM de 1H e 31P para estudar o ambiente neuroquímico, in vivo, do córtex occipital destes doentes. Estes estudos manifestam a capacidade do córtex visual para alterar a sua estrutura, função e metabolismo em resposta à interrupção (parcial) do input sensorial, não necessariamente de um modo negativo, mas possivelmente também para restaurar a homeostase. Várias hipóteses podem ser formuladas incluindo uma reestruturação maciça dos circuitos visuais resultantes de conexões córtico-corticais e principalmente conexões feedforward entre o olho e o cérebro. A reorganização pode juntar alterações fenotípicas estruturais e funcionais com modulações dos sistemas pato-fisiológicos ao nível das vias de metabolismo e de neurotransmissão. Estes modelos de doença realçam a importância do balanço excitatório/inibitório, o acoplamento neuroquímico e também a dependência temporal destas alterações adaptativas para a ocorrência de uma reorganização funcionalmente eficaz. A maior parte das doenças mitocondriais e neurodegenerativas dependem de tratamentos sintomáticos e muitas vezes negligenciam o impacto precoce que a (dis)função mitocondrial e visual têm no cérebro. Nós cremos que a integração de diferentes perfis fenotípicos de modelos de doença com etiologias e (pato)fisiologias singulares e uma abordagem multimodal podem ajudar à obtenção de uma visão holística da dicotomia entre reorganização e degeneração. Isto pode abrir caminho para o desenvolvimento de novas técnicas terapêuticas e de reabilitação, com o objetivo de modelar a função mitocondrial e promover plasticidade precoce antes do domínio da neurodegeneração para impedir ou atrasar a perda funcional.
Description: Tese de doutoramento em Ciências da Saúde, na especialidade de Ciências Biomédicas, apresentada à Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra
URI: http://hdl.handle.net/10316/32387
Rights: embargoedAccess
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