Transplante Renal: os Novos Imunossupressores

Abstract

O transplante renal é o tratamento de eleição para a doença renal crónica, cujas causas mais comuns são a diabetes mellitus tipo 2, a nefrosclerose hipertensiva e a glomerulonefrite. As primeiras experiências de transplantação de órgãos sólidos no ser humano foram realizadas durante a primeira década do século XX. Contudo, o avanço capital, que viabilizou o transplante renal entre indivíduos não aparentados, foi o desenvolvimento de imunossupressores para controlar e/ ou prevenir a rejeição do enxerto. O presente trabalho final do 6.º ano médico visa uma revisão dos imunossupressores disponíveis, concentrando-se no seu mecanismo de acção e nas suas reacções adversas e, numa segunda perspectiva, os novos imunossupressores em desenvolvimento e em investigação. Os primeiros imunossupressores foram desenvolvidos a partir dos anos 50, com o uso dos corticosteróides, a pedra angular da imunossupressão, associados a azatioprina e/ ou globulina anti-linfocítica. Os avanços na investigação nesta área, nomeadamente na compreensão dos mecanismos de activação das células T, permitiram o desenvolvimento de imunossupressores mais potentes e mais selectivos que actuam na cascata de activação das células T, responsáveis pela rejeição do enxerto. A descoberta da ciclosporina nos anos 80 constituiu um marco fundamental ao permitir o aumento significativo da sobrevivência do enxerto. A partir da década de 90, outros agentes biológicos (ex. anticorpos monoclonais) e químicos (ex. micofenolato de mofetil e tacrolimus) foram comercializados. Esta variedade de imunossupressores aumentou o arsenal terapêutico para profilaxia e tratamento da rejeição aguda e mesmo da crónica. A grande questão em debate consiste em descobrir a imunossupressão ideal, que consiste na prevenção eficaz da rejeição aguda e crónica, com maximização da sobrevida do 3 doente e do enxerto, a par da redução da nefrotoxicidade, da toxicidade específica e da incidência de infecções e de neoplasias. Assim, novas moléculas estão em desenvolvimento e em investigação. De entre os novos imunossupressores, destacam-se os agentes biológicos: belatacept e alefacept, os agentes orgânicos: ISA247, AEB071 e CP-690,550, e outros agentes como o bortezomib e o eculizumab. O futuro da terapêutica imunossupressora consiste no desenvolvimento de uma abordagem antigénio-específico, cuja meta-final é a tolerância imunológica do hospedeiro, ou seja, a prevenção específica e segura da rejeição do enxerto, a par da preservação da imunocompetência e da integridade do sistema imunológico.

Renal transplantation is the treatment of choice for end-stage renal disease, whose most common causes are insulin-dependent diabetes, hypertensive nephrosclerosis and glomerulonephritis. The earliest attemps at organ transplantation in humans were made during the first decade of the 20th century. However, the crucial advance that made clinical organ transplantation feasible between unrelated individuals was the development of immunosupressive drugs to prevent or control rejection. This works seeks a review of the available immunosuppressive drugs, focusing on their mechanism of action and adverse reactions and, on a second perspective, the new immunosuppressive drugs under development and investigation. The initial immunosuppressive drugs were developed from the 50’s, with the use of corticosteroid, the cornerstone of immunosupression, associated with azathioprine and/ or anti-lymphocyte globulin. Advances in this area, particularly in understanding the mechanisms of T cell activation, enabled the development of more potent and more selective immunosuppressive drugs acting in the cascade of T cells activation, responsible for rejection. The discovery of cyclosporine in 80’s was a milestone permitting the significant increased of the allograft’s survival. From the 90’s, other biological (eg, monoclonal antibodies) and chemical agents (eg, mycophenolato mofetil and tacrolimus) were traded. This variety of immunosuppressants increased the therapeutic armamentarium for prophylaxis and treatment of acute and even chronic rejection. The great question is finding the ideal immunosupression, which is effective in the prevention of acute and chronic rejection, maximizing patient and graft survival, coupled with the reduction of nephrotoxicity, specific toxicity and incidence of infections and malignancies. Thus, new agents are under development and investigation. Among the new 5 immunosuppressants, we highlight the biological agents: belatacept and alefacept, the organic agents: ISA247, AEB071 and CP-690,550, and other agents such as bortezomib and eculizumab. Future progress in immunosuppressive therapy concerns the successful implementation of an antigen-specific approach in which the goal is to induce immunologic tolerance in the host, ie, safe and specific prevention of allograft rejection, while preserving imune competence of the host and integrity of the immune system.