Síndrome de resistência aos glucocorticóides : do diagnóstico à terapêutica

Abstract

Objetivo: Os glucocorticóides (GC) desempenham um papel fundamental na fisiologia e manutenção da homeostasia de vários sistemas, intervindo em inúmeras funções essenciais à vida do ser humano. A sua ação é mediada por recetores intracelulares específicos, que quando mutados originam resistência aos glucocorticóides, generalizada ou tecido-específica, consoante a localização da resistência. A síndrome de resistência generalizada aos glucocorticóides (SRGGC) foi descrita pela primeira vez em 1982, por George Chrousos. Com este trabalho pretende-se fazer uma revisão sistemática da clínica, das alterações genéticas e moleculares, do diagnóstico e das opções terapêuticas, desenvolvidas até a atualidade. Métodos: Foi efetuada uma revisão da literatura publicada através da pesquisa na Medline, com interface de pesquisa PubMed (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed), tendo sido selecionadas as referências desde 1993 até à atualidade. Resultados: A síndrome de resistência generalizada aos GC é uma condição genética rara, familiar ou esporádica, caracterizada por insensibilidade generalizada aos GC nos tecidos-alvo. Acompanha-se de uma ativação do eixo hipotálamo-hipófise-supra renal (HHSR) e caracteriza-se por hipercortisolismo bioquímico, sem características clínicas de síndrome de Cushing, e por aumento da produção de mineralocorticóides e androgénios adrenais. O espectro clínico é amplo, desde ausência se sinais e sintomas, a casos severos de hiperandrogenismo e excesso de mineralocorticóides. Não existem critérios uniformizados para o diagnóstico da SRGGC, sendo o diagnóstico diferencial feito com várias condições, nomeadamente com a doença de Cushing. As bases moleculares têm sido descritas como mutações no gene do recetor dos glucocorticóides, num total de 16 mutações, até ao momento. O tratamento passa pela administração de dexametasona, com o objetivo de suprimir o eixo HHSR e assim suprimir a produção exagerada de mineralocorticóides e androgénios. Discussão/conclusão: Novos estudos relativamente aos mecanismos de ação dos GC, quer a nível celular, quer molecular serão de extrema importância. A grande variedade de fenótipos clínicos e as dificuldades no diagnóstico correto podem contribuir para a baixa prevalência encontrada, uma vez que muitos casos não são reconhecidos ou estarão mal classificados

Objective: Glucocorticoids (GC) play an important role in physiology and maintenance of several systems’ homeostasis and regulate a broad spectrum of physiological functions essential for life. The actions of glucocorticoids are mediated by specific intracellular receptors and the mutations lead to generalized or tissue-specific glucocorticoid resistance, according to the location of resistance. Generalized glucocorticoid resistance syndrome was first described, in 1982 by George Chrousos and this article aims to make a systematic review of the clinical aspects, genetic and molecular mechanisms, diagnosis and therapeutic approaches of this condition, developed until now. Methods: A review of the published literature through research in Medline, using PubMed interface (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed) was conducted, to select references since 1993 until now. Results: Generalized glucocorticoid resistance syndrome is a rare, familial or sporadic genetic condition, characterized by generalized, target-tissue insensitivity to glucocorticoids. The latter leads to the activation of the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis and is characterized by hypercortisolism without characteristics of Cushing’s syndrome, and increased production of adrenal androgens and mineralocorticoids. The clinical spectrum is broad, ranging from asymptomatic to severe cases of hyperandrogenism and mineralocorticoid excess. There is no uniform set of diagnostic criteria for generalized glucocorticoid resistance syndrome. The differential diagnosis includes several conditions, one is the Cushing’s disease. The molecular basis have been ascribed to mutations in the glucocorticoid receptor gene. So far a total of 16 mutations are identified. Treatment involves administration of dexametasone. The aim of treatment is to suppress the HPA axis, thereby suppressing the excess secretion of mineralocorticoids and androgens. Discussion/Conclusion: Research studies on the mechanisms of action of glucocorticoids at the cellular and molecular level are extremely important. The variable clinical phenotypes and the difficulties encountered in establishing the correct diagnosis may account for the low reported prevalence of the condition, given that many cases may be unrecognized and misclassified.