Dimensions of compulsivity – on the relation between compulsive grooming, anxiety and cognitive flexibility, and the effect of deep brain stimulation

Abstract

O distúrbio obsessivo-compulsivo (DOC) é um distúrbio neuropsiquiátrico caracterizado por alternações entre momentos de pensamentos recorrentes, intrusivos e indesejados (obsessões) e comportamentos repetitivos e ritualísticos (compulsões). Para além destas duas características, investigadores acreditam que os pacientes têm problemas na flexibilidade cognitiva, isto é, na capacidade de adaptar o comportamento às mudanças do ambiente. Alguns pacientes não respondem de forma efectiva aos tratamentos actuais, farmacoterapia e psicoterapia, portanto, novos tratamentos têm sido investigados. Uma nova e promissora terapia é a estimulação cerebral profunda (ECP). Em ECP uma estimulação eléctrica é aplicada através de pequenos eléctrodos que são implantados em zonas específicas do cérebro. Uma vez que a estimulação em diferentes áreas pode ter efeitos diferentes, a escolha da área é de maior importância. Em particular, a estimulação na capsula interna (CI), junto ao nucleus accumbens tem-se mostrado eficaz na redução dos sintomas de DOC. Modelos animais têm sido desenvolvidos para estudar a neurobiologia e os sintomas de DOC. De facto, o modelo de ratinho Sapap3-/- é usado porque estes ratos apresentam ambos comportamentos compulsivos e aumento de ansiedade, dois dos sintomas mais frequentes em DOC. O projecto focou-se em dois objectivos principais: atestar a validez dos ratinhos Sapap3-/- como modelo multidimensional para DOC, e desvendar a neurobiologia bem como optimizar o tratamento para DOC.Para abordar a primeira questão nós avaliámos aflexibilidade cognitiva, outro comportamento típico de DOC, em ratinhos Sapap3-/-. Infelizmente, os nossos resultados foram inconclusivos uma vez que ambos os Sapap3-/- e os C57BL/6 não foram capazes de aprender esta tarefa. Para o segundo objectivo, nós estimulámos electricamente os ratinhosSapap3-/- na CI e examinámos o seu efeito em sintomas típicos de DOC, tais como comportamento compulsivo e ansiedade. Os nossos resultados sugerem que a estimulação na CI é efectiva para comportamento compulsivo, reduzindo a percentagem de grooming em Sapap3-/- machos e fêmeas. No que diz respeito à ansiedade incondicionada as conclusões são mistas: existe uma clara falta de efeito da ECP nos ratinhosSapap3-/- machos, contudo conclusões claras não se puderam retirar dos ratinhosSapap3-/- fêmeas devido ao reduzido número de animais incluídos. Por fim, no que diz respeito à ansiedade condicionada e extinção do medo, ECP parece ser ineficiente para os camundongos Sapap3-/-. Para além disto, os nossos resultados sugerem que a acção da ECP é aguda não sendo capaz contudo de induzir mudanças de forma crónica. Em conclusão, apesar da ECP se ter mostrado eficiente para alguns sintomas típicos de DOC não o foi para todos. De facto, mais trabalho é necessário para elucidar os resultados que não são claros. Para além disso, esta abordagem poderia ser usada para estudar outras áreas do cérebro.

Obsessive-compulsive disorder (OCD) is a neuropsychiatric disorder characterized by alternation between moments of recurrent, intrusive, and unwanted thoughts (obsessions) and repetitive ritualistic behaviour (compulsions). Besides these two main features, researchers believe that patients have problems in cognitive flexibility, i.e. ability to adapt behaviours in response to changes in the environment. A number of patients do not respond effectively to the current treatments, pharmacotherapy and psychotherapy thus, new treatments have been investigated. A novel and promising therapy is deep brain stimulation (DBS). In DBS, electrical stimulation is released through small electrodes that are implanted in specific targets in the brain. As stimulation indifferent areas can have different effects, the choice of the right target is of utmost importance. In particular, stimulation in the anterior internal capsule (IC) close to the nucleus accumbens has shown to be effective in the reduction of OCD symptoms. Animal models have been developed to study the neurobiology of OCD and its symptoms. In fact, Sapap3-/- mice are used because these mice present both an abnormal grooming activity (compulsion) and increased levels of anxiety, two main symptoms of OCD. This project focused on two main goals: further assess the validity of Sapap3-/-mice as a multidimensional model of OCD and unveil the involved neurobiology as well as optimize treatment for OCD. In order to address the first question we assessed OCD-like behaviour in Sapap3-/- mice, by investigating their cognitive flexibility. Unfortunately, ourresults were inconclusive, since both Sapap3-/- and wild-type C57BL/6 mice were not able to reach learning plateau. For the second goal, we electrically stimulated Sapap3-/- mice in the IC and examined the effect that DBS has in some of the typical symptoms of OCD, such as compulsive behaviour and anxiety. Our results suggest that stimulation in the IC is effective in compulsive behaviour, reducing the percentage of grooming in both male and female Sapap3-/- mice. Regarding unconditioned anxiety, the conclusions are mixed: there is a clear lack of effect of DBS in Sapap3-/- male mice, however clear conclusions were not possible to be drawn from Sapap3-/- female mice due to reduced number of animals included. Finally, in what concerns conditioned anxiety and fear extinction, DBS seems to be inefficient in Sapap3-/- mice. Furthermore, our results suggest that DBS acts in an acute way but is not able to induce chronic changes. In conclusion, although DBS has shown to be effective for some OCD- like symptoms it was not for all. In fact, more work is needed to elucidate the results that were not so clear. Furthermore, other targets could be assessed with this approach.