Please use this identifier to cite or link to this item: http://hdl.handle.net/10316/24658
Title: Micelas Poliméricas e Nanopartículas de Lípidos Sólidos, Contendo Paclitaxel, para Terapêutica de Cancro da Mama
Authors: Silva, Vera Lúcia Domingues 
Orientador: Santos, Ana Cristina Aguiar dos
Catarro, Maria Paula Matos Marques
Keywords: Nanotecnologia; Solid Lipid Nanoparticles (SLN); Micelas Poliméricas; Cancro da mama; Sistemas de entrega de fármacos (DDS)
Issue Date: 2013
Place of publication or event: Coimbra
Abstract: Actualmente, um dos grandes desafios é desenvolver novos transportadores farmacológicos que permitam potenciar o efeito de fármacos intensamente utilizados na prática clínica, ao mesmo tempo que se diminuem os seus efeitos nocivos. A Nanotecnologia tem-se mostrado uma área promissora no desenvolvimento de novos sistemas de transporte de fármacos, tendo efeito quer sobre a sua farmacocinética quer sobre a sua biodistribuição. As propriedades fisico-químicas destas partículas conferem-lhes toda a sua actividade biológica, pelo que quanto mais completa for a sua caracterização, mais rápida será a sua optimização e modificação. As nanopartículas preparadas a partir de lípidos sólidos têm sido intensamente estudadas, comparativamente a outros sistemas coloidais, pois são facilmente produzidas e a sua dimensão (100 nm) já mostrou ser eficaz em termos de fuga ao sistema fagocitário, bem como para internalização celular. Desta forma, é possível aumentar a biodisponibilidade farmacológica, tirando partido de uma libertação controlada no espaço e no tempo, diminuindo-se a ocorrência de reacções sistémicas. Por outro lado, nos últimos anos, as micelas poliméricas têm surgido como transportadores promissores, graças à sua constituição anfifílica (Pluronic®), podendo ser usadas de forma individual ou em conjunto com partículas lipídicas. Estas micelas, além de possuirem todas as vantagens de um transportador dito ideal, propiciam ainda uma modificação da fluidez membranar, alterando também mecanismos de apoptose e extrusão ou resistência farmacológica. O cancro é a segunda patologia com maior taxa de mortalidade a nível mundial, sendo o principal problema a falta de terapias alternativas, prendendo os pacientes a uma quimioterapia sistémica clássica, que tem associada inúmeros efeitos secundários. O adenocarcinoma de mama avançado e metastático tem uma elevada incidência no sexo feminino, sendo das principais causas de morte por neoplasias sólidas. O principal problema associado a este carcinoma dá-se ao nível do subtipo triplo negativo (ER-/PR-/HER2-), que não responde a qualquer tipo de terapia endócrina, sendo a cirurgia e a quimioterapia clássica a única alternativa para estas doentes. Assim, há uma elevada taxa de mortalidade associada a este tipo de tumor, sendo recorrente a formação de metástases pulmonares e ósseas que pioram o prognóstico e a qualidade de vida. Neste trabalho pretendeu avaliar-se o efeito terapêutico de novas nanopartículas lipídicas e micelas poliméricas, contendo Paclitaxel (um fármaco antimitótico da família dos taxanos, usado rotineiramente na prática oncológica), sobre uma linha celular de adenocarcinoma de mama (MDA-MB-231), aferindo-se também a toxicidade para macrófagos peritoneais de rato. Concluiu-se que todas as formulações testadas não apresentavam toxicidade significativa para as células fagocitárias e apresentavam valores de IC50 significativamente inferiores aos do fármaco livre. Uma formulação particular, cuja superfície continha Polietilenoglicol mostrou ser a mais promissora, sendo internalizada de forma eficaz pela célula, apresentando ainda capacidade de indução de apoptose por parte do polímero, o que poderá potenciar o efeito terapêutico do sistema nanopartículas e fármaco encapsulado. Estudos preliminares em co-culturas de células permitiram concluir que há um possível efeito citotóxico secundário mediado pelos macrófagos tumorais residentes, quando colocados em contacto com as nanopartículas desenvolvidas e o desenvolvimento de um modelo animal ectópico irá permitir avaliar o efeito terapêutico in vivo destas partículas, confirmando ou não o seu sucesso nos ensaios in vitro. A procura de partículas capazes de encapsular fármacos oncológicos potentes, maximizando a sua actividade junto ao alvo tumoral, é uma área emergente, mas existem ainda muitas lacunas neste tipo de estudos, sendo o principal desafio a optimização e a produção de um transportador capaz de aumentar o prognóstico terapêutico, melhorando a qualidade de vida dos doentes oncológicos e conferindo uma ampla escolha de opções terapêuticas alternativas.
Nowadays, one of the major challenges is to develop new drug delivery systems that can enhance the effect of drugs already widely used in the clinic, while diminishing their side effects. Nanotechnology has risen as a promising area in pharmacological delivery systems, as it allows a higher pharmacokinetic and biodistribution. The physicochemical properties of these particles are responsible for its overall biological activity, being their complete characterization very important for a faster and more efficient optimization and modification. Nanoparticles prepared from solid lipids have been thoroughly studied, comparing to other colloidal systems, and are easily produced. Their small size (100 nm) is responsible for an efficient escape from phagocytic cells, as well as cell internalization. Thus, these particles are responsible for higher drug availability, allowing a controlled drug release in spatial and time context, while decreasing systemic reactions. On the other hand, polymeric micelles have also been suggested as promising drug vehicles and their most important feature is an amphiphilic matrice (Pluronic®), which can be used individually or together with lipid nanoparticles, forming a hybrid. These micelles have all the advantages conferred to other drug delivery systems as well as the possibility of altering cell membrane fluidity and modification of intracellular processes of apoptosis or drug exclusion and resistance. Cancer is the second leading cause of death worldwide and the lack of alternative therapies maintain patients’ dependent on a classic chemotherapy which is associated to many side effects. The most incident form of cancer amongst women is the advanced and metastatic breast cancer, being responsible for a high death rate in this population. The main problem is due to a triple negative cell subtype (ER-/PR-/HER2-), that responds poorly to endocrine therapies, thus surgery and systemic chemotherapy are the only treatment options for these patients. Hence this disease has a high death rate, mainly due a large lung and bone metastatic rate, worsening prognosis and quality of life. This study intends to contribute for the evaluation/achievement of a therapeutic effect of new lipid nanoparticles and polymeric micelles containing encapsulated Paclitaxel (an antimitotic drug from the taxane family, routinely used in clinical oncology), using a breast cancer cell line (MDA-MB-231), as well as their toxicity for peritoneal rat macrophages. It was concluded that all formulations had little or no significant toxicity for the phagocytic cells and presented significantly lower IC50 values, when compared to the free drug. A particular formulation, containing a modified surface with polyethylene glycol, seemed very promising in terms of drug delivery, as it was efficiently internalized by the cells, and had an apoptosis capacity, potentiating the pharmacological value of the nanoparticle system. Preliminary studies with a cell co-culture, showed a possible secondary toxicity induced by local tumor macrophages, when incubated with nanoparticles. In addition, the developed ectopic mouse model will be important for a complete evaluation of the overall therapeutic efficiency of the new particles, confirming or not the successful results obtained in vitro. The search for new delivery systems, able to encapsulate potent drugs, and maximizing their activity in proximity with the tumor target, is an emerging domain. However, there are still many gaps concerning these studies, and the main challenge is to optimize and produce a vehicle capable of increasing the therapeutic prognosis, while improving the patients’ life quality, hence, expanding their therapeutic options.
Description: Dissertação de mestrado em Bioquímica apresentada ao Departamento Ciências da Vida da faculdade de Ciências e Tecnologia da Universidade de Coimbra
URI: http://hdl.handle.net/10316/24658
Rights: openAccess
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