O efeito da metanfetamina na neurogénese da zona subventricular: morte celular, proliferação e diferenciação = The effect of methamphetamine on subventricular zone neurogenesis: cell death, proliferation and differentiation

Abstract

A metanfetamina é um psicoestimulante muito tóxico e viciante consumido no mundo inteiro, sendo a segunda droga mais consumida a seguir à cannabis. Os consumidores de metanfetamina demonstram alterações significativas na função e na estrutura do cérebro. Além disso, o défice de memória frequentemente observado nos consumidores de metanfetamina sugere que, para além do seu efeito tóxico, a metanfetamina poderá alterar a neurogénese. A produção de novos neurónios ocorre no cérebro adulto de mamíferos, incluindo nos humanos. No hipocampo, a neurogénese está associada à capacidade de memorização. Estudos comprovam que em animais injectados com metanfetamina, a proliferação e a génese de células granulares no giro dentado do hipocampo diminuem, o que provavelmente contribui para o decréscimo da memória observado nos consumidores de metanfetamina. A zona subventricular (ZSV) é a principal região neurogénica no cérebro dos mamíferos e contém células estaminais. Novos neurónios produzidos na ZSV migram através da via rostral migratória e chegam ao bolbo olfactivo. Depois de se diferenciarem em interneurónios, as células recém-chegadas melhoram a função olfactiva. É interessante referir que após haver danificação do cérebro, como em situações de isquémia, epilepsia, trauma cerebral, degeneração de neurónios ou células da glia, a proliferação aumenta na ZSV. As células recém-nascidas abandonam a ZVS e migram em direcção ao local lesado. A ZSV representa a maior fonte de células com potencial reparador no cérebro adulto. Contudo, o conhecimento acerca dos efeitos da metanfetamina na neurogénese e dinâmica das células estaminais da ZSV é reduzido. Este trabalho foi realizado com o propósito de estudar os efeitos da metanfetamina na neurogénese em culturas celulares da ZSV. Para tal, culturas de neurosferas da ZSV foram obtidas a partir de ratinhos recém-nascidos e expostas a doses crescentes de metanfetamina em condições de suspensão ou aderentes a lamelas durante 48 horas. Desta forma, observámos que a metanfetamina induz morte celular por necrose e apoptose em culturas tratadas durante 24 horas, para concentrações iguais ou maiores que 100 PM. Além disso, demonstrou-se ainda que a metanfetamina não afecta preferencialmente os neuroblastos. No entanto, as células estaminais ou progenitoras que expressam o factor de transcrição SOX2 são sensíveis ao efeito tóxico da metanfetamina. Relativamente à proliferação, avaliada pelo ensaio de incorporação de BrdU, observámos que a concentrações não tóxicas de 1 PM a metanfetamina não exerce qualquer efeito. Porém, o número de neurónios marcados com NeuN diminui, assim como a axonogénese dependente da fosforilação da JNK em culturas expostas a 1 PM de metanfetamina durante 7 dias e 6 horas, respectivamente. Em conclusão, os resultados obtidos demonstram que a metanfetamina é tóxica para as células da ZSV e reduz a diferenciação e maturação neuronial a concentrações não tóxicas